Une étude réalisée sous la direction du Prof. David Burstein de l'École de biomédecine et de recherche sur le cancer de l'Université de Tel-Aviv, par la doctorante Bruria Samuel, révèle comment les mécanismes de défense des bactéries peuvent être neutralisés, permettant le contrôle du transfert de matériel génétique d'une bactérie à l'autre. Selon les chercheurs, cette découverte pourrait ouvrir la voie au développement de médicaments contre les bactéries résistantes aux antibiotiques, et de méthodes de manipulation génétique plus efficaces pour relever les défis environnementaux, agricoles et médicaux.
Les résultats de l'étude, à laquelle ont également participé le Dr. Karin Mittelman, Shirly Croitoru et Maya Ben-Haim du laboratoire du Prof. Burstein, ont été publiés dans la prestigieuse revue Nature.
Les chercheurs expliquent que la diversité génétique est essentielle à la survie et à l'adaptation des différentes espèces en réponse aux changements environnementaux. Pour les humains et de nombreux autres organismes, la reproduction sexuée est le principal moteur de la diversité génétique nécessaire à la survie. Les bactéries et autres micro-organismes ne disposent pas d’un tel mécanisme de reproduction. Pourtant, comme le montre la vitesse alarmante à laquelle la résistance aux antibiotiques se propage parmi les populations bactériennes, celles-ci disposent de mécanismes alternatifs pour maintenir la diversité génétique nécessaire à leur survie, notamment le transfert direct d’ADN de l'une à l'autre.
Comment les plasmides surmontent les systèmes de défense de la bactérie
Le transfert d’ADN entre bactéries joue un rôle crucial dans leur survie. Cependant, un des aspects clé de ce processus reste peu étudié : comment s'explique le fait que l’échange de matériel génétique entre bactéries soit si développé, alors qu'elles disposent de tout un arsenal de mécanismes de défense conçus pour détruire tout matériel génétique étranger pénétrant dans leurs cellules ? La nouvelle étude se concentre sur la conjugaison génétique, l’un des principaux mécanismes de transfert de l’information génétique d’une bactérie à l'autre. Lors de ce processus, les cellules bactériennes se connectent les unes aux autres par un minuscule tube qui permet le transfert de fragments de matériel génétique appelés ADN plasmidiques ou plasmides. « Les plasmides sont de petites molécules d’ADN circulaires à double brin classées comme « éléments génétiques mobiles » », explique le Prof. Burstein. « Comme les virus, les plasmides se déplacent d’une cellule à l'autre, mais contrairement à eux, ils n’ont pas besoin de tuer la bactérie hôte pour achever le transfert ».
Dans le cadre de cet échange naturel, les plasmides confèrent souvent des avantages génétiques aux bactéries réceptrices. Par exemple, de nombreux gènes de résistance aux antibiotiques se propagent par transfert de plasmides entre bactéries. Cependant, elles disposent également de nombreux mécanismes de défense visant à éliminer tout ADN étranger pénétrant dans leurs cellules. « La conjugaison est un processus bien connu des scientifiques qui l'utilisent couramment en laboratoire pour transférer des gènes entre bactéries. On sait également que les bactéries possèdent des mécanismes pour détruire l’ADN étranger, y compris l’ADN plasmidique, et certains de ces mécanismes sont même utilisés à diverses fins de recherche. Cependant, jusqu’à présent, personne n’a vraiment examiné comment les plasmides surmontent ces mécanismes de défense », commente le Prof. Burstein.
Bruria Samuel explique qu’elle a commencé ses recherches en effectuant une analyse informatique de 33 000 plasmides et en identifiant les gènes associés aux systèmes « anti-défense » qui les aident à contourner les mécanismes de défense des bactéries. Le plus intéressant, raconte-t-elle, c’est l’emplacement de ces gènes. Comme mentionné ci-dessus, les plasmides sont des segments d’ADN circulaires à double brin. Pour traverser le mince tube qui relie les bactéries, l’un de ces brins circulaires est coupé à un certain point par une protéine, qui se lie alors au brin clivé et provoque son transfert vers la cellule réceptrice. « Les gènes des systèmes antidéfensifs que j’ai identifiés se sont avérés concentrés près de ce point de coupure, et organisés de telle manière qu’ils soient les premiers à pénétrer dans la nouvelle cellule. Ce positionnement stratégique leur permet d’être activés immédiatement après le transfert, conférant au plasmide l’avantage nécessaire pour neutraliser les systèmes de défense de la bactérie réceptrice ».
Une avancée importante aux vastes applications
Le Prof. Burstein raconte que, lorsque la doctorante lui a montré ses résultats pour la première fois, il a eu du mal à croire qu’un tel phénomène n’ai pas été identifié auparavant. « Bruria a mené une vaste revue de la littérature et constaté que personne n’avait fait ce lien auparavant ». Comme la découverte a été faite en analysant des bases de données existantes avec des outils informatiques, l’étape suivante a consisté à démontrer en laboratoire que ce phénomène se produit effectivement lors du transfert de plasmides entre bactéries. « Pour ce faire, nous avons utilisé des plasmides qui confèrent une résistance aux antibiotiques et les avons introduits dans des bactéries équipées de CRISPR, système de défense bactérienne bien connu qui peut cibler et détruire l’ADN, y compris celui des plasmides. Cette méthode nous a permis de tester facilement les conditions dans lesquelles le plasmide pouvait surmonter le système de défense : s’il réussit à surmonter le système CRISPR, les bactéries réceptrices deviennent résistantes aux antibiotiques. S’il échoue, les bactéries meurent », explique Bruria. Grâce à cette méthode, la doctorante a démontré que si les gènes anti-défense sont positionnés près du point d’entrée de l’ADN, le plasmide surmonte avec succès le système CRISPR. Cependant, si ces gènes sont situés ailleurs sur le plasmide, le système CRISPR détruit le plasmide et les bactéries meurent après exposition aux antibiotiques.
« La compréhension du positionnement des systèmes anti-défense sur les plasmides pourrait permettre l'identification de nouveaux gènes anti-défense, un sujet qui fait actuellement l'objet de recherches très actives », note le Prof. Burstein. « De plus, notre étude peut contribuer à la conception de plasmides plus efficaces pour la manipulation génétique des bactéries dans les processus industriels. Bien que les plasmides soient déjà largement utilisés à ces fins, l’efficacité du transfert génétique basé sur les plasmides dans des conditions de laboratoire est nettement inférieure à celle des plasmides naturels », dit-il. « Une autre application potentielle pourrait impliquer la conception de plasmides efficaces pour la manipulation génétique des populations bactériennes naturelles. Cela pourrait aider à bloquer les gènes de résistance aux antibiotiques dans les populations bactériennes hospitalières, apprendre aux bactéries du sol et de l’eau à décomposer les polluants ou à fixer le dioxyde de carbone, et même à manipuler les bactéries intestinales pour améliorer la santé humaine ».
Ramot, la société de transfert de technologie de l’Université de Tel Aviv, considère cette découverte comme une avancée biotechnologique importante possédant de vastes applications. « Tout d’abord, je tiens à féliciter le Prof. David Burstein et l'équipe de son laboratoire pour cette découverte scientifique fascinante. Cette nouvelle étude ouvre des possibilités révolutionnaires dans des domaines tels que le développement de médicaments contre les bactéries résistantes aux antibiotiques, la biologie synthétique, l’agritech et la foodtech. La capacité de contrôler et d’affiner le transfert de matériel génétique entre les bactéries pourrait devenir un outil puissant pour relever les défis environnementaux, agricoles et médicaux. Nous travaillons actuellement à la commercialisation de cette technologie afin d'exploiter tout son potentiel », a déclaré le Dr. Ronen Kreizman, PDG de Ramot.
Photo 2 :
Le Prof. David Burstein (à gauche) et la doctorante Bruria Samuel
(Crédit: Université de Tel-Aviv)
