Le Prof. Abdussalam Azem, Doyen de la Faculté des sciences de la vie de l'Université de Tel-Aviv, le Prof. Uri Ashery et le doctorant Eyal Paz de l'École de neurobiologie et de l'Ecole des neurosciences, ont développé un modèle de recherche innovant qui leur a permis de décoder le mécanisme sous-jacent à une maladie neurologique grave et rare, qui se caractérise par des symptômes épileptiques, un retard de développement et une déficience intellectuelle. Selon les chercheurs, cette avancée ouvre la voie au développement de traitements, à la fois pour cette maladie, et pour l'ensemble des pathologies affectant le processus de respiration cellulaire, et la production d'énergie.
L'étude a été réalisée en collaboration avec le Dr. Sahil Jain et le Dr. Irit Gottfried de l'École de neurobiologie de l'Université de Tel-Aviv, le Dr. Orna Staretz-Chacham de l'Université Ben-Gurion, le Dr. Muhammad Mahajnah du Technion et des chercheurs de l'Université Emory d'Atlanta, aux États-Unis. Ses résultats ont été publiés dans la revue eLife.
Une maladie des mitochondries
« La maladie que nous avons étudiée est causée par une mutation d'une protéine appelée TIMM50, qui joue un rôle crucial dans l'importation d'autres protéines dans les mitochondries, organite considéré comme la « centrale énergétique » de la cellule », explique le Prof. Azem. « Les mitochondries humaines fonctionnent avec environ 1 500 protéines (environ 10 % de toutes les protéines humaines), mais seulement 13 d'entre elles sont produites en leur sein. Le reste est « importé » de l'extérieur au moyen de divers mécanismes. Ces dernières années, des mutations de la protéine TIMM50, responsable de l'importation d'environ 800 protéines dans les mitochondries, se sont révélées être à l'origine d'une maladie neurologique rare et grave présentant des symptômes tels que l'épilepsie, un retard de développement et une déficience intellectuelle ».
« L'importation de protéines dans les mitochondries a été largement étudiée au fil des ans, mais la manière dont la mutation de la protéine TIMM50 affecte les cellules cérébrales n'a jamais été examinée auparavant », ajoute le Prof. Ashery. « Pour l'étudier pour la première fois, nous avons créé un modèle innovant utilisant des neurones de souris qui imite la maladie causée par la mutation de cette protéine. Dans la présente étude, nous avons considérablement réduit l'expression de la protéine dans les cellules cérébrales des souris et observé l'impact de cette réduction sur les cellules ».
Une cible potentielle pour de futurs traitements
« La déficience de la protéine a conduit à deux résultats principaux : une réduction de la production d'énergie dans les neurones, ce qui pourrait expliquer les problèmes de développement observés dans la maladie, et une augmentation de la fréquence des potentiels d'action (les signaux électriques qui transmettent des informations le long des neurones et permettent la communication entre eux, autrefois appelé influx nerveux) », explique Eyal Paz. « Cette augmentation de la fréquence des potentiels d'action est connue pour être associée à l'épilepsie. Le changement de fréquence est probablement causé par un endommagement important de deux protéines qui fonctionnent comme des canaux ioniques potassiques. Les déséquilibres dans les niveaux de potassium peuvent entraîner des conditions potentiellement mortelles, telles que des arythmies, un arrêt cardiaque et une faiblesse musculaire, pouvant conduire à une paralysie. Ces canaux potassiques peuvent servir de cibles potentielles pour de futurs traitements médicamenteux de la maladie ».
« Notre étude a décodé le mécanisme d'une maladie neurologique rare grave causée par une mutation d'une protéine essentielle à l'importation de protéines dans les mitochondries », conclut le Prof. Azem. « La compréhension du mécanisme d'une maladie est une étape cruciale vers son traitement, car elle permet le développement de médicaments ciblant les problèmes spécifiques identifiés. De plus, nous avons créé un nouveau modèle de recherche basé sur des neurones de souris qui fait progresser considérablement l'étude de l'importation de protéines dans les mitochondries des cellules cérébrales. Nous pensons que nos découvertes, combinées à ce modèle innovant, permettront des recherches plus approfondies et le développement de traitements pour diverses maladies neurologiques causées par des mécanismes de dysfonctionnement similaires ».
Photo 2 :
(De gauche à droite) le doctorant Eyal Paz, le Prof. Abdussalam et le Prof. Uri Ashery
(Crédit : Université de Tel-Aviv)
