Les Prof. Ben Maoz de la Faculté d'ingénierie et de l'Ecole des neurosciences de l'Université de Tel-Aviv et Uri Ashery de la Faculté des sciences de la vie, en collaboration avec des chercheurs de l'Université Cornell aux Etats-Unis et du Technion, ont mis au point une nouvelle technologie permettant pour la première fois à des anticorps de pénétrer à l'intérieur des cellules nerveuses et même de franchir la barrière hémato-encéphalique en les dissimulant dans des nanoparticules lipidiques. Cette méthode, similaire à celle utilisée par les vaccins à ARNm contre le Covid-19, ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de maladies longtemps considérées comme inaccessibles aux interventions médicamenteuses, comme le Parkinson et les maladies neurodégénératives.
L'étude, réalisée en collaboration avec les groupes de recherche des Prof. Chris A. Alabi et Matthew P. DeLisa de l'Université Cornell aux États-Unis, ainsi que du Prof. Avi Schroder du Technion, a été publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Un « masque » temporaire
Au cours des dernières décennies, les thérapies à base d'anticorps ont révolutionné la médecine moderne et sont désormais largement utilisées pour traiter le cancer, les maladies auto-immunes, les troubles inflammatoires et même les maladies infectieuses. Mais malgré leur succès, les anticorps possèdent toutefois une limite importante : ils sont trop volumineux pour traverser la membrane cellulaire et n'arrivent pas à pénétrer à l'intérieur des cellules. Leurs possibilités d'action se limitent donc essentiellement aux molécules situées à la surface de la cellule ou extérieures à elle. De plus, ils ont du mal à franchir la barrière hémato-encéphalique, ce qui restreint leur utilisation dans le traitement de maladies comme le Parkinson ou l'Alzheimer.
Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont élaboré une approche innovante consistant à « masquer » temporairement l'anticorps à l'aide d'une molécule synthétique appelée SL4. Ce masquage modifie les propriétés chimiques de l'anticorps de manière contrôlée, permettant son encapsulation dans des nanoparticules lipidiques (LNP), technologie similaire à celle utilisée pour les vaccins à ARNm contre le Covid-19. Une fois les nanoparticules entrées dans la cellule, l'anticorps est libéré de son enveloppe et retrouve sa structure et son activité d'origine.
Les chercheurs soulignent qu'il s'agit d'une avancée majeure, car environ 80 % des protéines impliquées dans les maladies humaines se trouvent à l'intérieur des cellules, ce qui les rend inaccessibles à la plupart des thérapies à base d'anticorps. La capacité d'acheminer des anticorps actifs jusque dans le cytoplasme cellulaire ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de maladies longtemps considérées comme inaccessibles aux interventions médicamenteuses.
Atteindre des cibles à l'intérieur de la cellule
L'étude a démontré que le processus de masquage améliore considérablement l'efficacité de l'encapsulation des anticorps dans des nanoparticules lipidiques. L'utilisation d'anticorps masqués permet de mieux les encapsuler dans les nanoparticules que les anticorps classiques qui s'y incorporent plus difficilement, sans pour autant altérer leur efficacité ni leur stabilité.
Les chercheurs ont testé cette technologie sur une série d'anticorps utilisés pour traiter les maladies infectieuses et le cancer. Les anticorps ont pénétré avec succès dans les cellules et ont réussi à bloquer efficacement d'importantes voies de signalisation associées à divers types de cancers et de maladies inflammatoires. Après le traitement, l'activité de ces voies défectueuses est restée considérablement réduite, indiquant que les anticorps avaient atteint leurs cibles et étaient restés actifs et fonctionnels à l'intérieur des cellules.
L'un des résultats les plus prometteurs a été enregistré pour la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont utilisé un anticorps ciblant spécifiquement une protéine du nom d'alpha-synucléine, dont l'accumulation dans le cerveau constitue l'une des caractéristiques principales de la maladie. Après l'administration de l'anticorps via les nanoparticules, ils ont observé une réduction significative des agrégats pathologiques de cette protéine dans les cellules nerveuses, suggérant que la méthode pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements potentiels contre les maladies neurodégénératives.
La technologie a également été évaluée dans un modèle de lésion pulmonaire inflammatoire aiguë, l'administration d'anticorps par le biais des nanoparticules lipidiques ayant réduit les marqueurs inflammatoires et amélioré l'état pathologique du tissu pulmonaire.
Vers une nouvelle génération de thérapies biologiques
« Pendant de nombreuses années, la capacité de faire pénétrer des anticorps thérapeutiques directement à l'intérieur des cellules a été considérée comme l'un des plus grands défis dans le domaine des thérapies biologiques », explique le Prof. Ben Maoz. « Nous avons réussi à mettre au point un système permettant aux anticorps de franchir la membrane cellulaire et d'atteindre des cibles qui leur étaient auparavant inaccessibles. Nous pensons qu'il s'agit d'une étape importante pour enrichir l'arsenal thérapeutique de la médecine moderne et ouvrir la voie à des traitements plus précis pour des maladies complexes qui manquent encore de solutions thérapeutiques adéquates ».
Les chercheurs soulignent que cette technologie en est encore au stade préclinique, mais pourrait jeter les bases d'une nouvelle génération de thérapies biologiques. Si elle franchit avec succès les étapes du développement et des essais cliniques, elle pourrait, pour la première fois, permettre une utilisation généralisée d'anticorps ciblant des cibles intracellulaires — un objectif largement considéré dans l'industrie pharmaceutique comme la prochaine frontière de la médecine personnalisée.
Le Prof. Ben Maoz est chercheur principal et maître de conférences à la Faculté d'ingénierie et à l'École des neurosciences de l'Université de Tel-Aviv. Il dirige un laboratoire de développement de systèmes d'organes sur puce et de modèles avancés de la barrière hémato-encéphalique.
Le Prof. Uri Ashery est chercheur principal à la Faculté des sciences de la vie et à l'École des neurosciences de l'Université de Tel-Aviv. Il dirige un laboratoire d'étude des mécanismes de libération des neurotransmetteurs et des maladies neurodégénératives.
Photos :
2. Le Prof. Ben Maoz
3. Le Prof. Uri Ashery
