Le Prof. Ariel Munitz et le doctorant Anish Dsilva, du Département de microbiologie clinique et d'immunologie de l'Université de Tel-Aviv, ont identifié les mécanismes immunitaires à l'origine du développement de la gastrite à éosinophiles, une affection allergique rare de l'estomac, mais de plus en plus souvent diagnostiquée, et présenté l'un des premiers modèles expérimentaux de la maladie, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour une nouvelle génération de biothérapies, actuellement évaluées dans le cadre d'essais cliniques.
Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Allergy, la plus prestigieuse revue mondiale d'immunologie clinique.
Un nouveau modèle pour mieux comprendre la maladie
Appartenant à la famille des maladies gastro-intestinales à éosinophiles, la gastrite à éosinophiles survient lorsque des cellules immunitaires du nom d'éosinophiles s'accumulent dans l'estomac, entraînant une inflammation chronique. Les patients souffrent souvent de douleurs abdominales, nausées, vomissements, satiété précoce, troubles digestifs, perte de poids, entrainant une baisse notable de leur qualité de vie. Bien que la gastrite à éosinophiles soit considérée comme une maladie rare, le nombre de patients diagnostiqués a considérablement augmenté au cours de la dernière décennie, notamment grâce à une meilleure sensibilisation et à des techniques de diagnostic plus performantes. Malgré cette reconnaissance croissante, les mécanismes biologiques qui en sont responsables restent mal compris et les options thérapeutiques demeurent limitées.
« L'un des principaux obstacles à l'étude de la gastrite à éosinophiles est le manque de modèles expérimentaux reproduisant fidèlement la maladie observée chez les patients. Sans de tels modèles, il est difficile d'en comprendre les causes et surtout de développer de meilleurs traitements », explique le Prof. Munitz.
Pour surmonter cet obstacle, les chercheurs ont développé un nouveau modèle murin reproduisant fidèlement les principales caractéristiques observées chez les patients, notamment l'accumulation d'éosinophiles et de mastocytes, l'inflammation chronique, ainsi que les modifications structurelles de la muqueuse gastrique et un phénomène de fibrose tissulaire, accumulation excessive de collagène dans la matrice extracellulaire. Ce nouveau modèle offre désormais aux chercheurs du monde entier une plateforme essentielle pour étudier cette maladie encore mal comprise et en évaluer les thérapies potentielles.
Deux mécanismes distincts
L'équipe a ensuite utilisé le modèle pour étudier deux mécanismes immunitaires majeurs contrôlés par les cytokines (protéines de signalisation) IL-4 et IL-13, qui jouent un rôle central dans les maladies allergiques et sont déjà la cible de plusieurs médicaments biologiques.
Les résultats ont révélé que ces deux mécanismes exercent des fonctions très différentes au cours du développement de la maladie. Cependant il s'est avéré que le blocage du récepteur IL-4Rα, sensible à la fois aux deux protéines, réduit considérablement l'accumulation de cellules inflammatoires dans l'estomac et prévient de nombreuses modifications structurelles induites par la maladie. En revanche, l'élimination du récepteur IL-13Rα1, pourtant étroitement apparenté, a eu peu d'effet sur le recrutement des cellules inflammatoires, mais a réduit le remodelage anormal du tissu gastrique de manière significative.
« Bien que ces deux récepteurs aient longtemps été considérés comme faisant partie du même mécanisme inflammatoire, nous avons découvert qu'ils remplissent en réalité des fonctions distinctes », explique le Prof. Munitz. « IL-4Rα agit comme un régulateur essentiel entrainant à la fois l'inflammation et les lésions tissulaires, tandis qu'IL-13Rα1 contrôle principalement le remodelage du tissu gastrique au cours de la maladie ».
Accélérer le développement des traitements
Ces résultats arrivent à point nommé, car les thérapies biologiques ciblant le récepteur IL-4Rα sont déjà en train de transformer le traitement de plusieurs maladies allergiques, notamment l'asthme, la dermatite atopique, la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux et l'œsophagite à éosinophiles. Ces traitements sont actuellement étudiés dans le cas des patients atteints de gastrite à éosinophiles.
« Notre étude explique pourquoi les médicaments ciblant la protéine IL-4Rα pourraient être également efficaces contre la gastrite à éosinophiles », explique le Prof. Munitz. « Elle suggère également que les futurs médicaments pourraient être encore plus précis s'ils ciblent séparément les différents mécanismes responsables de l'inflammation et de la modification tissulaire ».
Au-delà de ses implications thérapeutiques, les chercheurs estiment que ce nouveau modèle représente une ressource précieuse pour la communauté scientifique.
« Le développement de nouveaux traitements commence par la compréhension des mécanismes des maladies », conclut le Prof. Munitz. « En créant un modèle qui reproduit fidèlement la gastrite à éosinophiles chez l'humain, nous disposons désormais d'un outil puissant pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et accélérer le développement de traitements pour les patients atteints de cette maladie complexe ».
Sur la photo, de gauche à droite:
Le doctorant Anish Dsilva et le Prof. Ariel Munitz
