Une équipe internationale de chercheurs sous la direction du Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Directrice du Centre de recherche sur la biologie du cancer et du laboratoire de recherche sur le cancer et la nanomédecine de l'Université de Tel-Aviv, a synthétisé une petite molécule qui pourrait constituer une alternative plus efficace et financièrement abordable à un anticorps actuellement utilisé avec succès pour traiter toute une gamme de cancers, mais couteux et peu malléable.
L’étude, réalisée en collaboration avec les Prof. Helena Florindo et Rita Guedes de l'Institut de recherche sur les médicaments de l'Université de Lisbonne. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
« En 2018, le prix Nobel de médecine a été décerné à James Allison et Tasuku Honjo pour leur contribution à l'étude de l'immunothérapie, traitement du cancer par activation du système immunitaire », rappelle le Prof. Satchi-Fainaro. « Honjo a découvert que les cellules immunitaires appelées cellules T secrètent une protéine du nom de PD-1 qui désactive leur activité en se liant à une autre protéine, la PD-L1 présente à la surface des cellules cancéreuses. L'interaction entre ces deux protéines, PD-1 et PD- L1, permet aux cellules cancéreuses de paralyser les cellules T, les empêchant de remplir leur rôle de défenseur de l’organisme. Honjo a développé des anticorps qui neutralisent les protéines PD-1 et PD-L1, libérant ainsi les cellules T pour qu’elles puissent combattre efficacement le cancer ».
Traitement du cancer au moyen du système immunitaire
Les anticorps contre les protéines PD-1/PD-L1 ont déjà été approuvés pour utilisation clinique et sont considérés comme la grande promesse de la lutte contre le cancer. Elles constituent une immunothérapie innovante qui peut améliorer considérablement la situation des patients, sans présenter les effets secondaires graves qui accompagnent les traitements tels que la chimiothérapie. Mais les anticorps sont coûteux à produire et ces traitements ne sont donc pas abordables pour tous les patients. De plus, ils n’ont pas d’effet sur toutes les parties des tumeurs solides car ils sont trop gros pour les pénétrer et atteindre les zones moins accessibles et moins exposées de la tumeur. Les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv et de l'Université de Lisbonne ont collaboré pour trouver une alternative plus petite et plus intelligente à ces anticorps, en utilisant les big data.
« Le Dr. Rita Acúrcio, chercheuse postdoctorale, a démarré l’étude avec des milliers de structures moléculaires, et grâce à des modèles et des bases de données utilisées pour la conception de médicaments assistée par ordinateur (CADD pour Computer-aided drug design), nous avons réduit la liste des molécules candidates jusqu'à ce que nous ayons atteint la structure la mieux adaptée», explique le Prof. Satchi-Fainaro. « Dans une deuxième étape, nous avons vérifié sur un modèle de souris génétiquement modifiées avec des cellules T humaines que cette petite molécule freine bien la croissance tumorale aussi efficacement que les anticorps en inhibant la protéine PD-L1. L’efficacité de la nouvelle molécule a également été confirmée sur des modèles de mélanome en 3D créés en laboratoire par la post-doctorante Sabrina Pozzi. En d’autres termes, nous avons développé une molécule capable d’inhiber la liaison entre les deux protéines PD-1 /PD-L1 et de rappeller au système immunitaire qu'il doit attaquer le cancer, comme le fait l’anticorps. Cependant cette molécule présente plusieurs avantages par rapport aux anticorps. Un anticorps est une molécule biologique non synthétique et nécessite donc une infrastructure complexe et couteuse pour la produire. Un tel traitement coute aujourd’hui près de 300 000 dollars au patient pour une année de traitement. En revanche nous avons synthétisé notre petite molécule avec un équipement simple, en peu de temps et à coût remarquablement moins élevé. Un autre avantage de la petite molécule est que les patients pourront probablement la prendre à la maison, par voie orale, sans avoir besoin d'une perfusion à l'hôpital ».
Petite mais puissante
En plus de ces considérations, nos expériences montrent que la petite molécule améliore l'activation des cellules immunitaires à l'intérieur de la masse tumorale solide. « La surface d'une tumeur cancéreuse est hétérogène », explique le Prof. Satchi-Fainaro. « S'il y a moins de vaisseaux sanguins dans une zone particulière de la tumeur, l'anticorps, qui est une grosse molécule, ne pourra pas pénétrer à l'intérieur. Une petite molécule, en revanche, se diffuse, et n'est donc pas dépendante des vaisseaux sanguins de la tumeur ou de leur perméabilité. Je pense qu'à l'avenir, cette petite molécule sera disponible dans le commerce et rendra les traitements par immunothérapie efficaces et abordables pour tous les patients atteints de cancer ».
Ce travail a été subventionnée par la Fondation pour la Science et la technologie du Ministère de la Science du Portugal (Fundação para a Ciência e a Tecnologia, Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior - FCT-MCTES), par le ministère israélien de la Santé dans le cadre de l’initiative EuroNanoMed-II, la Fondation « La Caixa », de la Ligue portugaise contre le cancer, l'ERC, la Fondation des Sciences d’Israël (ISF), la Melanoma Research Alliance, la Fondation israélienne pour la recherche sur le cancer (ICRF) et la Fondation Morris Kahn.
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De gauche à droite : le Prof. Helena Florindo, le Prof. Ronit Satchi-Fainaro, le Dr. Rita Acúrcio et le Prof. Rita Guedes (Crédit Eric Sultan & Université de Lisbonne).
