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Médecine

Un traitement commun à la maladie d'Alzheimer et à l'autisme développé à l'Université de Tel-Aviv

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Illana Gozes de la Faculté de médecine et de l'Ecole des Neurosciences, ont constaté qu'il existe un recoupement important entre des centaines de mutations caractérisant les enfants atteints d'autisme et de déficience du développement mental, et celles qui se forment dans le cerveau des patients touchés par la maladie d'Alzheimer. Ils ont de plus découvert qu'un médicament expérimental développé dans le laboratoire du Prof. Gozes pourrait protéger le cerveau contre les effets néfastes de ces mutations et aider à la fois les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et les autistes.

Illanagozes5L'étude a été récemment publiée dans la revue Molecular Psychiatry.

Y ont participé les doctorants Yanina Ivashko Pahima, Adva Hadar, Iris Grigg, Oxana Kapitansky et Gidon Karmon du laboratoire du Prof. Gozes, le Prof. David Gurwitz de l'École de médecine de l'Université de Tel-Aviv, Michael Gershovits de l'Institut Weizmann, ainsi que des laboratoires en République tchèque, en Espagne, en Belgique et en Angleterre.

"Avec le développement de la technologie du séquençage de l'ADN, de nombreuses mutations ont été détectées ces dernières années dans des centaines de gènes chez des enfants autistes et présentant une déficience du développement intellectuel", explique le Prof. Illana Gozes. "Il s'agit de mutations aléatoires qui ne sont pas héritées des parents, mais sont survenues dans les cellules souches embryonnaires lors de la division cellulaire. Chez les enfants, une seule mutation d'un gène important peut provoquer l'autisme et un retard mental. Dans la première phase de l'étude, nous avons cherché à savoir si on trouvait également des mutations dans les cellules des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et s'il existait un recoupement entre les mutations liées à l'Alzheimer et celles liées à l'autisme".

40% de mutations génétiques communes

Pour ce faire, les chercheurs ont examiné des échantillons prélevés dans le bulbe olfactif du cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer après leur décès. Le séquençage de l'ARN du génome de ces échantillons a révélé des centaines de mutations. Ils ont en outre examiné des données provenant de plusieurs banques de données et découvert là aussi des mutations de milliers de gènes dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, beaucoup plus (en moyenne par sujet) que dans un cerveau en bonne santé. Les chercheurs ont ensuite comparé les résultats de leur recherche à ceux sur les mutations liées à l'autisme. "Nous avons constaté un chevauchement important: environ 40% des mutations trouvées dans les gènes responsables des maladies identifiés dans le bulbe olfactif des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont également été détectées chez des enfants autistes et présentant une déficience mentale", explique le Prof. Gozes.

illanagozesrare 580Les chercheurs se sont ensuite concentrés sur l'étude d'un gène spécifique, le gène ADNP, qui est notamment responsable du syndrome ADNP, provoquant l'autisme et la déficience mentale, et également associé à la maladie d'Alzheimer. "La protéine ADNP, produite par le gène ADNP, a été découverte dans mon laboratoire il y a environ 20 ans et nous avons effectué de nombreuses recherches à ce sujet depuis", explique le Prof. Gozes. "Au fil des ans, on a pu constater que l'ADNP avait un rôle majeur dans le développement cérébral du fœtus et que son action était liée à celle de la protéine Tau, qui se lie au squelette des cellules nerveuses dans le cerveau et stabilise la structure cellulaire, et dont on sait qu'elle est altérée chez les patients atteints d'Alzheimer. Dans le passé nous avions produit, à partir de la protéine ADNP, un segment court du nom de NAP, utilisé comme base pour un médicament expérimental contre l'autisme. Dans la présente étude, nous avons découvert plusieurs nouvelles mutations du gène ADNP dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et avons également constaté que l'augmentation du nombre global de mutations de l'ADNP dans le cerveau entraînait également une pathologie accrue de la protéine Tau".

Un médicament pour le traitement de l'autisme

Lors de l'étape suivante, les chercheurs se sont aidés de l'ingénierie génétique pour injecter de l'ADNP comportant deux mutations qui raccourcissent la protéine, ainsi qu'une protéine Tau marquée de couleur fluorescente, dans des cellules modèles de neurones du cerveau. L'examen de la coloration de la protéine Tau dans ces cellules vivantes a révélé que la mutation de l'ADNP altérait sa fixation sur le squelette de la cellule nerveuse, entraînant l'affaiblissement de celui-ci. Cependant, il s'est avéré qu'un traitement au moyen du médicament expérimental NAP (également connu sous le nom de 201CP) protégeait la structure squelettique des cellules nerveuses contre ces effets néfastes, et permettait au squelette cellulaire de rester stable et normal. Selon le Prof. Gozes, ces découvertes indiquent qu'un fonctionnement normal de l'ADNP est nécessaire pour que la protéine Tau se lie correctement au squelette cellulaire, et que ce mécanisme est perturbé par les mutations de l'ADNP. L'introduction du fragment NAP catalyse la liaison de la protéine Tau au squelette cellulaire, protégeant ainsi la cellule des effets néfastes des mutations de l'ADNP.

"Nos recherches ouvrent un nouvel horizon pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et de l'autisme", conclut le Prof. Gozes. "Jusqu'à présent, les chercheurs s'étaient principalement intéressés aux dépôts amyloïdes qui se forment dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Notre étude oriente la recherche dans une autre direction : celle des mutations qui affectent la protéine Tau, endommageant ainsi la structure des neurones du cerveau. De plus, le médicament expérimental que nous développons pourrait aider les patients atteints d'Alzheimer, de même que les autistes présentant des mutations similaires à celles existant dans cette maladie".

Note importante: la licence de développement du médicament 201CP, basé sur le segment NAP, est détenu par la société israélienne Coronis Neurosciences, par l'intermédiaire de Ramot, la société de transfert de technologie de l’Université de Tel- Aviv. Coronis développe un médicament expérimental pour le traitement de l'autisme du type du syndrome ADNP, provoqué par une mutation aléatoire du gène ADNP. Le développement a été réalisé sous la classification "médicament orphelin" de la Food and Drug Administration (FDA) américaine.

 

Photos:

1. Le Prof. Illana Gozes (Crédit: Université de Tel-Aviv)

2. Le Prof. Illana Gozes (3e en partant de la dr.) lauréate du Prix scientifique 'Champion de l'Espoir' de l'Association Global Genes, principale organisation d'aide internationale pour les patients atteints de maladies rares, en 2016 (Crédit: Université de Tel-Aviv).

 

Important : Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

Vous pouvez soutenir la recherche à l’Université de Tel-Aviv en vous adressant à nos bureaux à Paris : afauta@wanadoo.fr  ou à Tel-Aviv : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

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Une nouvelle méthode de biopsie sans risque et sans douleur développée à l'Université de Tel-Aviv

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Alex Golberg de l'Ecole des Sciences de l'Environnement, en collaboration avec le groupe de recherche du Prof. Zohar Yakhini du Centre interdisciplinaire d'Herzliya et du Technion, ont mis au point une méthode innovante pour prélever des échantillons moléculaires de tissus en les exposant à des champs électriques. La nouvelle méthode permettra de réduire la douleur et les risques liés aux biopsies traditionnelles répétées.

Alex Golberg 2L'étude, à laquelle a également participé la doctorante Julia Sheviryov, du laboratoire du Prof. Golberg a été récemment publiée dans la revue Scientific Reports.

"La technique du prélèvement de tissus en général et de tissus provenant de tumeurs cancéreuses en particulier est une procédure courante en médecine et revêt une importance particulière pour la médecine personnalisée", explique le Prof. Yakhini. "Les échantillons sont utilisés pour le diagnostic et la caractérisation structurelle et moléculaire de la tumeur et anticiper sa réponse aux divers traitements. Aujourd'hui, ils sont collectés essentiellement par biopsie, prélèvement d'un morceau de tissu. Mais cette méthode présente plusieurs inconvénients: elle provoque des lésions et des saignements et même l'inflammation et la douleur sur l'endroit du prélèvement, et plus important encore, l’échantillonnage effectué de cette manière est local et ne permet pas une cartographie complète de l’ensemble de la tumeur. Nous avons cherché à mettre au point une méthode alternative permettant d’étendre les informations générées par le processus grâce au prélèvement de fluides tissulaires obtenus par l'application d'un champ électrique sur le tissu".

Une grande avancée pour la médecine personnalisée

Selon le Prof. Golberg, il s'agit d'une technique appelée électroporation, qui consiste à appliquer un champ électrique sur la membrane cellulaire pour en augmenter la perméabilité. À ce jour, cette technologie est utilisée principalement pour insérer des molécules (telles que l'ADN ou des médicaments) dans la cellule, par exemple dans des procédures d'ingénierie génétique, ou pour extraire des molécules à partir de plantes dans l'industrie alimentaire.

Pour réaliser cette étude, les chercheurs ont prélevé des échantillons de tissus rénaux et hépatiques chez des souris saines et des tissus d'une tumeur cancéreuse du foie humain, et ont exposé ces tissus à une combinaison d'impulsions électriques : 50 impulsions courtes à haute tension (500 volts) et 50 impulsions longues à tension basse (50 volts). Le procédé a produit un fluide à partir du tissu, d'où ont été ensuite extraites des molécules de protéines et d’ARN. Il s'est avéré que le profil moléculaire des échantillons ainsi mesurés était similaire à ceux obtenus par biopsie tissulaire complète, et fournissait des informations relativement fiables et précises sur les tissus testés.

"Nous avons développé une méthode innovante permettant de prélever des échantillons moléculaires de tissus en les exposant à des champs électriques", conclut le Prof. Golberg. "L'extraction de molécules par impulsions électriques permet de différencier les tissus cancéreux des tissus normaux. Notre approche présente plusieurs avantages par rapport aux méthodes de biopsie conventionnelles: elle n'écorche pas le tissu lui-même, lésion pouvant provoquer une inflammation et même favoriser la formation de métastases; elle est capable de détecter la présence d'une tumeur dans un organe particulier même lorsque son emplacement exact est inconnu; elle peut permettre l'échantillonnage à différents endroits et la cartographie complète du tissu ou de la tumeur. Nos résultats sont susceptibles de servir de base au développement d’une nouvelle approche de prélèvement d'échantillons pour caractériser les tumeurs cancéreuses, qui fera grandement avancer la médecine personnalisée".

Biopsie Alex golberg

 

Photos:

1. Prof. Alex Golberg (Crédit: Université de Tel-Aviv)

2.  Processus d'extraction de molécules pars impulsions électriques. (Crédit: Prof. Alexander Golberg).

 

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Un scanner presque sans radiation mis au point à l'Université de Tel-Aviv entré en service

Un nouveau scanner, basé sur une technologie innovante développée par le Prof. Edith Marom de la Faculté de Médecine de l'Université de Tel-Aviv, en collaboration avec le Dr. Arnaldo Mayer de l'Hôpital Sheba Tel-Hashomer et permettant un rayonnement inférieur de 96% à la normale sans réduction de la qualité de l'image, est entré en utilisation dans cet hôpital, lequel est affilié à l'université. Il sera d'abord utilisé pour la détection précoce du cancer du poumon et, dans un proche avenir, dans les domaines de la mammographie et des examens au scanner pédiatriques.

CT MRILa scannographie, ou tomodensitométrie est utilisée pour évaluer les lésions des organes internes pour la détection de tumeur ou de fracture, l'examen des métastases cancéreuses, les problèmes orthopédiques, les problèmes vasculaires et autres. Son seul inconvénient est le degré de rayonnement ionisant émis par l'appareil pendant l'examen, susceptible d'augmenter par lui-même le risque de cancer. En effet, un examen par scanner standard équivaut à cent radiographies sur le plan de l'exposition aux rayons X. Le nouveau scanner lui, émet un faisceau de rayonnement équivalent à celui d'une radiographie et demi.

Enseigner à l'ordinateur 

Sa technologie est basée sur l'intelligence artificielle, en particulier sur un nouvel algorithme de pointe qui permet à la fois un "débruitage" puissant de l'image et la préservation de ses détails, et donc réduit le niveau de rayonnement sans compromettre la qualité de l'image obtenue, et la capacité des médecins à fournir un diagnostic précis.

Le nouveau scanner a été testé à l’hôpital Sheba, sur 60 personnes ayant également subi un examen du thorax au moyen d'un scanner normal à rayonnement élevé. Le test a montré que le nouveau scanner à rayonnement faible n'a laissé échapper aucun des résultats obtenu par l'autre.

Edith Marom"Lorsqu'on baisse le niveau de rayonnement d'un scanner standard, on obtient une image très 'granuleuse' et 'bruyante' qui ne permet pas un bon décodage", explique le Prof. Eli Konen, Directeur de la division d'imagerie médicale de l'hôpital Sheba, et chef du Département de radiologie de la Faculté de médecine de l'UTA, qui a réalisé le test. "Nous avons réussi à 'enseigner' à l'ordinateur, au moyen de l'intelligence artificielle et de réseaux neuronaux, comment transformer une image granuleuse en une image permettant un diagnostic de qualité".

Le scanner a tout d'abord été testé sur des fumeurs venus se faire examiner en vue d'un dépistage précoce du cancer du poumon. "Il s'agit d'une population en bonne santé qui vient se faire examiner une fois par an, et donc susceptible d'être exposée de cette manière à de nombreuses radiations. Aujourd'hui, je peux dire à ces patients que l'examen qu'ils passent présente en lui-même un risque de cancer réduit".

Eli KonenLe développement du nouveau système a duré trois ans et a été financé par la Direction de l'innovation du gouvernement israélien. La technologie, approuvée par la Division des Technologies du ministère de la Santé, devrait être mise en place dans d'autres organisations sanitaires.

"Il y a dix ans cela aurait semblé de la science-fiction, mais dans un avenir prévisible, il y aura probablement quatre de ces scanners à rayonnement réduit en service à l'hôpital Tel Hashomer, qui permettront de diagnostiquer presque tous les patients".

Les chercheurs poursuivent actuellement leurs études pour permettre d'appliquer cette technique de tomodensitométrie par rayonnement faible également à d’autres types de tests, comme les mammographies et la scannographie pédiatrique.

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Percée dans la lutte contre le cancer à l'Université de Tel-Aviv : un traitement innovant adaptable à différents types de cancers.

Étape importante dans la lutte contre le cancer: des chercheurs du Département de pathologie de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, dirigés par les Dr. Yaron Carmi et Peleg Rider, et la doctorante Diana Rasoulouniriana, ont découvert une population de cellules rares présente dans le système immunitaire des patients cancéreux, capables de se lier aux anticorps sur la tumeur et de la tuer, et ont réussi à fabriquer des cellules aux propriétés semblables qui se sont avérées efficaces. Selon eux, la méthode pourra servir de plate-forme de développement d'un traitement innovant pour divers types de cancer.

Rider Diana CarmiL'étude, à laquelle ont également participé les Prof. Ronen Brenner du Wolfson Medical Center et Haim Gutman de l’hôpital Beilinson, a été récemment publiée dans la revue Journal of Clinical Investigation.

"Nous travaillons sur l'immunothérapie, une méthode thérapeutique biologique basée sur l'activation du système immunitaire du patient lui-même pour lutter contre le cancer", explique le Dr. Carmi. "Cette méthode suscite de nombreux espoirs en raison de son succès dans la réduction des tumeurs cancéreuses résistantes à la chimiothérapie et aux rayons. Cependant, jusqu'à présent, seul un succès partiel a été observé pour un nombre limité de tumeurs et la plupart des patients ne réagissent pas au traitement".

Un 'raccourci' qui contourne le processus naturel du système immunitaire

Le système immunitaire, explique-t-il, dispose de deux mécanismes différents pour identifier les cellules cancéreuses et de les attaquer. L'un utilise des cellules appelées lymphocytes-T qui sont très meurtrières mais ne se lient que faiblement à la tumeur cancéreuse; et le second se sert des anticorps capables de se relier fortement aux mutations sur la cellule cancéreuse, mais qui, en revanche, n’entraînent pas de destruction efficace. Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont découvert un type de cellule rare qui allie ces deux propriétés.

"Contrairement aux lymphocytes- T normaux, les cellules que nous avons découvertes sont équipées de récepteurs leur permettant de se lier à des anticorps sur les tumeurs cancéreuses et de les éliminer directement", explique le Dr. Rider. "Elles constituent donc un ' raccourci' important, qui contourne le processus naturel complexe du système immunitaire. Selon nos observations, il s'agit d'une population rare de cellules qui constitue un faible pourcentage des lymphocytes T présents dans la tumeur". Les chercheurs ont également retrouvé de tels lymphocytes rares dans des tumeurs de souris atteintes de mélanome et du cancer du sein, ainsi que dans des échantillons cliniques de tumeurs provenant de patients cancéreux.

Un traitement innovant accessible pour un grand nombre de patients 

Dans l'étape suivante, ils ont utilisé des méthodes de génie génétique pour imiter le mécanisme ainsi révélé, dans le but de produire une grande quantité de lymphocytes T similaires à ces cellules rares, de manière à transformer cette découverte en une technique thérapeutique utilisable. Le nouveau traitement, qui combine des lymphocytes T fabriqués se liant directement aux anticorps, et des anticorps supplémentaires également capables de s'accoler aux cellules cancéreuses, a été testé sur des souris atteintes de mélanome et est parvenu à détruire les cellules cancéreuses et à enrayer la tumeur.

"Notre étude combine les deux mécanismes du système immunitaire: la capacité destructrice des lymphocytes T et l'aptitude à se lier étroitement à la tumeur au moyen des anticorps", conclut le Dr. Carmi. "Nous avons ainsi créé une nouvelle plate-forme d'immunothérapie pour le traitement futur de nombreux types de cancer. Dans le cadre de cette méthode, il sera possible de prélever des lymphocytes T du patient, de les modifier en laboratoire, puis de les réintroduire dans l'organisme munis d'anticorps spécifiques adaptés à sa maladie. Il est important de noter que la plupart de ces anticorps sont déjà fabriqués dans l'industrie, et existent sous forme de produits en vente approuvés et sûrs. De cette manière, les cellules modifiées que nous avons développées devraient permettre un traitement innovant de diverses tumeurs malignes accessible pour un grand nombre de patients".

 

Sur la photo, de droite à gauche: le Dr. Peleg Rider, Diana Rasoulouniriana et le Dr. Yaron Carmi. Crédit : Université de Tel-Aviv.

 

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Les chercheurs de l’Université de Tel-Aviv ont trouvé un antibiotique qui enraye le développement du cancer du colon

Une étude pionnière réalisée sous la direction du Prof. Rina Rosin-Arbesfeld du Département de microbiologie et d'immunologie clinique de la Faculté de médecine de l’Université de Tel-Aviv, en collaboration avec le Dr. Revital Kariv de l’Institut de gastroentérologie de l'hôpital Ichilov à Tel-Aviv, a révélé qu’un simple antibiotique généralement utilisé contre les bactéries intestinales est capable de faire disparaitre les polypes précancéreux du côlon. D’après les chercheurs, l’étude, menée auprès de patients atteints de polypose adénomateuse familiale, maladie héréditaire provoquant l'apparition d'un nombre énorme de polypes dans le gros intestin, susceptibles d'évoluer en cancer du côlon, éveille de nombreux échos ainsi que l’espoir de trouver d’autres antibiotiques capables d’enrayer des types de cancers différents.

Rina ArbesfeldElle a été publiée cet été dans la prestigieuse revue International Journal of Cancer.

Pourrait-on freiner l’apparition du cancer, voire l’enrayer grâce à un simple antibiotique ? C’est en tous cas ce qu’est parvenu à faire le Prof. Rina Rosin Arbesfeld dans la clinique de gastroentérologie du Dr. Revital Kariv au Tel-Aviv Medical Center. "Le cancer colorectal est le troisième parmi les cancers le plus fréquemment diagnostiqués, et la quatrième cause de mortalité dans le monde", explique-t-elle. " Son origine provenant dans la majorité des cas d’une mutation du gène APC (polypose colique adénomateuse),  nous avons voulu vérifier la faisabilité et l’efficacité d’une correction de cette mutation comme traitement potentiel de la maladie".

"Nous nous sommes servis d'un antibiotique pour traiter le cancer"

Après avoir testé l’efficacité d’un antibiotique généralement utilisé contre les microbes intestinaux, appelé érythromycine, sur des souris de laboratoire, et constaté qu’il faisait disparaitre les polypes précancéreux, les chercheuses l’ont essayé sur dix patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF). " Il s’agit d’une maladie génétique dans le cadre de laquelle les patients développent des centaines, voire des milliers d'adénomes dans le côlon et le rectum, qui peuvent évoluer en cancer s'ils ne sont pas retirés ", explique le Prof. Arbesfeld. " Comme elle est relativement fréquente et que le développement des adénomes peut être suivi par endoscopie, la PAF  est depuis longtemps utilisée comme modèle prototypique pour suivre la formation et la progression du cancer du colon, et élaborer des stratégies de prévention des polypes ".

Les dix patients ont donc été traités à l'érythromycine pendant 4 mois, et ont été suivis au moyen d’une colonoscopie perfectionnée, avant le traitement, 4 mois après et 12 mois après. "Le suivi a porté sur le nombre des polypes, et leur taille", explique le Dr. Kariv. De même, des échantillons de tissus ont été collectés et soumis à des analyses moléculaires et génétiques. Dans 70% des cas, les polypes ont disparu ou ont été réduits". Les analyses ont par ailleurs révélé que le traitement entraînait une réduction du nombre de mutations du gène APC, une diminution de la prolifération cellulaire et la restauration de l'activité des cellules contre les tumeurs cancéreuses.

"L’utilisation de l’antibiotique a permis de repousser l’opération chirurgicale de ces patients ", déclare le Prof. Arbesfeld. " L’érythromycine a eu une influence sur la mutation qui provoque les polypes et a transformé les cellules cancéreuses en cellules saines. Il a en fait guéri les cellules et leur ont permis de se normaliser. Nous nous sommes donc servi d’un antibiotique pour traiter le cancer", conclue-t-elle. " Il y a lieu de poursuivre ces recherches pour établir le potentiel thérapeutique d’autres antibiotiques capables de soigner d’autres types de mutations génétiques, et donc d’autres types de cancer ".

 

Important : Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

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