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Médecine

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont mis au point un test sanguin permettant de détecter des milliers de maladies génétiques

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv sous la direction du Prof. Noam Shomron de la Faculté de médecine, ont mis au point une méthode révolutionnaire permettant de détecter avec précision les maladies graves du fœtus grâce à une simple prise de sang en début de grossesse. Selon eux, la nouvelle technologie, basée sur un algorithme capable de reconstituer le génome fœtal et de détecter les mutations génétiques à partir du sang de la mère, avec une précision des dizaines de fois supérieure à celle des tests existants, pourra à l'avenir être utilisée pour le dépistage préventif des maladies graves entraînant une mortalité infantile pour toutes les mères qui le souhaitent.

Shomron RabinowitzL'étude menée par le doctorant Tom Rabinowitz avec la participation du Dr. Reut Matar et du Prof. Lina Basel du Centre médical Rabin de Petah Tikva, ainsi que du Dr. David Golan du Technion, a été publiée ce soir 20.2.19, dans Genome Research, principale revue de génomique mondiale.

"Nous connaissons actuellement environ 7 000 gènes du génome humain dont les mutations spécifiques sont responsables de maladies génétiques, certaines ayant des conséquences graves pour la santé du fœtus", explique le Prof. Shomron. "Ces maladies sont dites 'monogéniques', car elles sont causées par l'anomalie d'un seul gène. On peut citer comme exemples connus la maladie de Tay-Sachs ou la mucoviscidose (fibrose kystique). La plupart des maladies monogéniques sont très rares; cependant elles représentent des milliers de mutations, dont l'ensemble constitue un danger important de mettre au monde un enfant malade. Les tests de grossesse courants aujourd'hui comme l'amniocentèse ou le séquençage ChIP ne sont pas capables de repérer les anomalies au niveau de gènes isolés, mais seulement à celui de chromosomes complets ou de sous-régions du chromosome comprenant des millions de nucléotides de l’ADN fœtal. Une difficulté supplémentaire réside dans le fait qu'il s'agit de tests invasifs, pouvant mettre en danger le fœtus et donc beaucoup de femmes refusent de s'y soumettre, en particulier lorsqu'il s'agit d'une grossesse obtenue par des traitements de fertilité longs et coûteux".

"Ces dernières années, une nouvelle technologie non invasive appelée DPNI (Diagnostic prénatal non invasif) a été introduite pour diagnostiquer les syndromes génétiques chez le fœtus par le biais d'un test sanguin de la mère dès les semaines 10 à 12 de gestation. Mais même cette méthode n'est capable de repérer que les anomalies au niveau des chromosomes. Nous avons donc cherché à mettre au point une approche permettant de détecter des mutations au niveau d'un gène isolé. Notre nouvelle méthode permet une précision des dizaines de fois supérieure à celle des tests existants".

Une adéquation totale

L'objectif des chercheurs était de développer un algorithme capable de reproduire avec une très grande précision le génome du fœtus à partir du mélange d'ADN maternel et fœtal se trouvant dans le sang de la mère. "Dans le plasma du sang maternel, il y a des fragments d'ADN libres, et certains d'entre eux - environ 10% - appartiennent au fœtus", explique le Prof. Shomron. "Nous avons compris que si, en séquençant l'ADN de ce sang, nous étions capables de distinguer celui de la mère et celui du fœtus, nous pourrions obtenir un tableau complet de la structure du génome fœtal et y rechercher des mutations ponctuelles de gènes spécifiques. Pour cela, nous avons développé une méthode de calcul probabiliste qui distingue entre les segments d'ADN séquencés venant de la mère et ceux provenant du fœtus, en fonction de propriétés physiques spécifiques - par exemple, la taille des fragments d’ADN".

L'algorithme a été testé à l'aide d'échantillons prélevés sur 7 familles présentant des antécédents de maladie génétique grave, et qui avaient subi des traitements de fécondation in vitro dans le but de sélectionner des embryons sains avant de les replacer dans l'utérus. Trois de ces familles avaient été traitées au Centre médical Rabin et les données des 4 autres ont été extraites de bases de données internationales. Pour chaque famille, 4 échantillons d'ADN ont été examinés: un échantillon prélevé dans la cavité buccale du père, des globules blancs de la mère ne contenant que son ADN, du plasma de la mère incluant un mélange d'ADN de la mère et du fœtus, et du sang du bébé après la naissance. Les chercheurs ont réalisé un séquençage de tous ces échantillons d'ADN, utilisant ceux du père et la mère pour identifier le génome de l'embryon par le séquençage profond du mélange d'ADN contenu dans le plasma. Les résultats ont été comparés au test de choriocentèse - test invasif effectué à la onzième semaine lorsque le fœtus est suspecté d’anomalie. Puis, après la naissance, le génome fœtal reconstitué à l'aide de la nouvelle méthode a été comparé à celui du bébé. L'adéquation c'est avérée totale".

"Au vu de ces résultats impressionnants, nous cherchons à présent à faire passer notre technologie au stade commercial, pour permettre des essais sur un nombre beaucoup plus grand de femmes enceintes et par la suite de développer des tests de dépistage préventif pour toutes les mères intéressées", conclut le Prof. Shomron. "Nous pensons qu'à l'avenir, chaque femme enceinte pourra se soumettre à un examen simple et accessible basé sur cette méthode innovante, dès les premières étapes de la grossesse. Cela aidera les parents et les médecins pour les décisions d'interruption prématurée de la grossesse, dans le cas où le fœtus est touché".

 

Les recherches du Prof. Noam Shomron sont sponsorisées par la Fondation ADELIS.

 

Important :

Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

Vous pouvez soutenir la recherche à l’Université de Tel-Aviv en vous adressant à nos bureaux à Paris : afauta@wanadoo.fr  ou à Tel-Aviv : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

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Une étude de l'Université de Tel-Aviv suggère une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer du sein

Selon une étude menée par les Dr. Yael Raz et Noam Cohen sous la direction du Prof. Neta Erez de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, les tumeurs du cancer du sein stimulent leur croissance en recrutant des cellules de la moelle osseuse. D'après les chercheurs, le ciblage de ces cellules par de nouveaux traitements pourrait constituer un moyen efficace d'augmenter les chances de survie des patientes atteintes de la maladie.

breastcancer580L'étude a été publiée dans la revue Journal of Experimental Medicine.

On sait depuis longtemps que les cellules cancéreuses sont entourées d'autres types de cellules qui, sans être cancéreuses par elles-mêmes, stimulent la croissance tumorale et le développement des métastases. Les tumeurs du cancer du sein, par exemple, contiennent un grand nombre de cellules du tissu conjonctif qui favorisent la prolifération des cellules cancéreuses, l'inflammation et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins véhiculant des nutriments et de l'oxygène à la tumeur en croissance. Nombre de ces cellules de soutien (fibroblastes) associées au cancer proviennent des tissus mammaires, mais certaines sont issues d'autres parties du corps.

Le lien avec la moelle osseuse 

Travaillant sur des modèles murins, les chercheurs ont découvert qu'un nombre important de fibroblastes associés au cancer du sein étaient dérivés de cellules de la moelle osseuse appelées cellules stromales mésenchymateuses (CSM).

"En greffant de la moelle osseuse sur des souris atteintes du cancer du sein, nous avons constaté que le 'recrutement' effectué par la tumeur, de fibroblastes dérivés de la moelle osseuse est une étape cruciale dans la progression de la maladie", explique le Prof. Erez. "Il s'avère que les tumeurs mammaires sont capables de 'recruter' des cellules stromales mésenchymateuses dans la moelle osseuse, puis de les transformer en fibroblastes. Ces cellules conjonctives dérivées de la moelle osseuse sont différentes des autres fibroblastes associés au cancer. Par exemple, il leur manque une protéine clé de signalisation cellulaire appelée PDGFRα, protéine réceptrice située à la surface d'un grand nombre de cellules, critique pour le développement de certains tissus. Mais elles sont par contre particulièrement efficaces pour stimuler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins car elles produisent une grande quantité d'une protéine appelée 'clustérine'.

Neta ErezLes chercheurs ont constaté sur leurs modèles murins que les tumeurs contenant des fibroblastes dérivés de la moelle osseuse étaient davantage vascularisées et se développaient donc plus rapidement que celles ne contenant que des fibroblastes dérivés du tissu mammaire.

Vérifiant leurs hypothèses sur des tissus humains, le Prof. Erez et ses collègues ont pu constater que les tumeurs cancéreuses mammaires de la femme contiennent également des fibroblastes dépourvus de PDGFRα, suggérant que mêmes les tumeurs humaines recrutent des cellules dérivées de la moelle osseuse. De plus, les tumeurs contenant des taux plus bas de PDGFRα avaient tendance à être plus meurtrières.

"Notre étude montre que le recrutement de cellules dérivées du tissu conjonctif de la moelle osseuse favorise considérablement la croissance tumorale, probablement en accélérant la formation de vaisseaux sanguins", conclut le Prof. Erez. "La compréhension de la fonction de ces fibroblastes associés au cancer pourrait constituer la base du développement de nouvelles manipulations thérapeutiques ciblant simultanément ces cellules dérivées de la moelle osseuse et les cellules cancéreuses elles-mêmes."

 

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv développent une nouvelle approche pour le traitement du cancer du colon

D'après une étude réalisée sous la direction du Prof. Ariel Munitz du Département de microbiologie et d'immunologie clinique de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv par la doctorante Hadar Reichman, les globules blancs éosinophiles, connues pour provoquer les allergies et l'asthme jouent également un rôle important dans l'élimination des cellules malignes du cancer du colon. Sur la base de cette découverte, les chercheurs proposent une nouvelle approche immunologique novatrice pour le traitement de cette maladie.

EosinophileL'étude, réalisée en collaboration avec le département de gastroentérologie de l'hôpital Ichilov à Tel-Aviv, a été publiée la semaine dernière dans la revue Cancer Immunology Research.

"Les éosinophiles sont des globules blancs qui jouent un rôle dans le système immunitaire en sécrétant de puissantes protéines qui luttent contre les parasites", explique le Prof. Munitz. "Mais dans notre monde occidental moderne, où le niveau d'hygiène est élevé et où il y a peu de parasites, ces globules deviennent souvent un facteur négatif créateurs d'allergie et d'asthme. Nous avons pensé que la capacité des éosinophiles à lutter contre les parasites et à les détruire pourrait être transformée en un facteur positif si leur potentiel de destruction était orienté vers les cellules cancéreuses". Les chercheurs ont donc cherché à étudier le lien entre les éosinophiles et le cancer, aspect qui n’avait pas été étudié jusque là.

Capables de s'infiltrer dans les cellules cancéreuses

Selon le Prof. Munitz, les éosinophiles se concentrent principalement dans les muqueuses du corps en contact avec le monde extérieur, comme celles des systèmes respiratoire, digestif, urinaire et sexuel. Leur plus grand réservoir se trouvant situé à l'intérieur du système digestif, les chercheurs ont décidé de concentrer leur étude sur le cancer du côlon. Au cours de la première étape, ils ont prélevé des échantillons de tumeurs de 275 patients et ont examiné s'il existait une relation entre le nombre d'éosinophiles présents dans la tumeur et la gravité de la maladie.

ArielMunitz"Nous avons constaté que plus il y avait d'éosinophiles présents dans la tumeur, moins la maladie était grave", déclare le Prof. Munitz. "Cela signifie-t-il que les éosinophiles peuvent lutter contre le cancer ? Nous avons décidé de le vérifier sur des souris de laboratoire. Nous avons tout d'abord constaté que l'environnement cancéreux 'invitait' ces cellules, et qu'elles sont véritablement capables de s'infiltrer dans les tumeurs et même d'y vivre longtemps. De plus, les expériences menées sur des modèles murins ont montré que les éosinophiles jouent un rôle dans le ralentissement de la progression du cancer du colon".

Dans la phase suivante de l'étude, des éosinophiles provenant d'humains et de souris ont été placés dans des éprouvettes contenant des cellules cancéreuses colorectales, et il a été constaté qu'ils détruisaient effectivement les cellules cancéreuses de manière très efficace. De plus, le séquençage génétique des éosinophiles prélevés dans les tumeurs cancéreuses a montré que ceux-ci possédaient une signature génétique particulière, indiquant une activité accrue par rapport à ceux des cellules saines.

Une nouvelle cible pour les traitements immunothéraphiques contre le cancer 

"Cela signifie à priori que les éosinophiles présents dans la tumeur réagissent aux substances présentes dans leur environnement, qui les amènent à sécréter une quantité particulièrement grande de protéines capables de tuer les cellules cancéreuses", explique le Prof. Munitz. "Une analyse minutieuse nous a permis de constater qu'ils réagissaient en particulier à une protéine appelée interféron gamma. Nous en avons conclu que celle-ci était probablement responsable de l'augmentation de leur activité. Et en effet, l'ajout d'interféron gamma dans les tubes à essai a considérablement intensifié la destruction des éosinophiles contre les cellules cancéreuses".

En outre, dans les tumeurs cancéreuses extraites de souris et de tumeurs humaines, on a découvert des agrégats d'éosinophile ayant libéré certaines de leurs protéines de destruction à côté de cellules cancéreuses mortes, signe de leur activité anticancéreuse signifiante. Autre découverte importante : l'activité anticancéreuse des éosinophiles est complètement indépendante de celle des lymphocytes T, connus pour leur activité de lutte contre le cancer, qui constituent déjà aujourd'hui une cible majeure pour l'immunothérapie.

"En fait, nous avons découvert une nouvelle cible pour les traitements immunothérapiques pour les patients atteints de cancer", conclut le Prof. Munitz. "Nous espérons que nos recherches serviront de base au développement de divers médicaments, basés soit sur des molécules qui ramènent des éosinophiles vers l'environnement tumoral, soit sur des substances qui augmentent l'activité des éosinophiles déjà présents dans cet environnement, soit encore des thérapies intégrées qui allient les éosinophiles aux lymphocytes T, renforçant ainsi l'efficacité du traitement. Dans mon laboratoire nous travaillons à présent sur tous ces aspects et essayons, entre autres, d’identifier la protéine particulière sécrétée par les éosinophiles et qui tue le cancer".

L’étude a été financée par le Fonds israélien de recherche sur le cancer et l’Académie des sciences d’Israël.

 

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Avancée dans le traitement des maladies héréditaires du métabolisme à l'Université de Tel-Aviv

Une étude pionnière du Dr. Dana Laor, menée dans le laboratoire du Prof. Ehud Gazit du Département de microbiologie moléculaire et biotechnologie de la Faculté des sciences de la vie de l'Université de Tel-Aviv, a permis la mise au point d'une plateforme innovante pour le développement de médicaments accessibles et efficaces pour les maladies métaboliques rares. La recherche, réalisée en collaboration avec le Centre Blavatnik pour le développement de médicaments de l'Université de Tel-Aviv, apporte un espoir pour des milliers de patients atteints de maladies métaboliques héréditaires actuellement sans traitement.

Maladies raresElle a été publiée dans le numéro de janvier 2019 de la revue Nature Communications.

Les chercheurs du laboratoire du Prof. Ehud Gazit ont développé une plateforme de recherche innovante basée sur un modèle d'expérimentation utilisant des levures, organismes unicellulaires couramment employés pour la cuisson et la production de boissons alcoolisées, et dont le génome présente une grande similarité avec celui des humains, dans le but d’examiner les mécanismes des maladies métaboliques héréditaires, comme la phénylcétonurie, la tyrosinémie, la leucinose (MSUD en anglais ou encore 'maladie du sirop d’érable'), l'homocystinurie et autres, et de mettre au point des médicaments pour les traiter. En l'absence de thérapie, ces maladies provoquent en effet des phénomènes très graves, tels que des lésions systémiques, une détérioration neurologique, des convulsions, une déficience intellectuelle et parfois même l'autisme. Le traitement principal pratiqué à ce jour repose sur un régime draconien pour toute la vie.

Testé sur des levures

Les chercheurs ont découvert que les principales causes de ces dommages sont des structures amyloïdes toxiques qu'on retrouve également dans les cas de maladies neurologiques graves, qui se créent dans les cellules. "Les amyloïdes sont des structures qui se forment par un processus d'auto-assemblage", explique le Prof. Ehud Gazit. "On sait depuis longtemps qu'elles sont associées à des maladies graves du système nerveux central, telles que les maladies d'Alzheimer ou de Parkinson, la SLA et la maladie de Huntington. Des expériences antérieures menées dans notre laboratoire ont montré qu'on les retrouvait également dans le cas des maladies métaboliques génétiques. Celles-ci s'expliquent par la lésion d'un gène producteur de l'enzyme qui décompose un certain métabolite (molécule qui participe aux processus de réactions chimiques dans l'organisme). En l'absence de cet enzyme, de grandes quantités de ce métabolite s'accumulent dans le corps, conduisant à la formation de structures amyloïdes potentiellement dangereuses. Chaque nouveau-né en Israël subit des tests pour le repérage de certaines de ces maladies, car seule une détection précoce peut prévenir des dommages graves. Actuellement, une grande partie de ces affections n'ont pas de traitement efficace, et les patients doivent s'abstenir pendant toute leur vie de consommer des aliments contenant la substance que leur corps n'est pas capable de décomposer".

Levure 500x250Le processus d'accumulation de ces plaques amyloïdes a déjà été observé en éprouvette dans le laboratoire du Prof. Gazit lors d'expériences antérieures. Cette fois, le but des chercheurs était de l'examiner dans une cellule vivante. À cette fin, ils ont utilisé un modèle de levure, organismes unicellulaires bien connus. "De tels modèles présentent de nombreux avantages pour la recherche et sont même à l’origine de trois prix Nobel au cours de la dernière décennie seulement !", commente le Dr. Laor. "Nous avons choisi les levures parce qu'elles nous permettent d'effectuer des manipulations génétiques de manière rapide, efficace et fiable. De plus, elles ont préservé au cours de l'évolution des processus métaboliques vitaux qui existent dans tous les êtres vivants, et bien sûr chez l'homme".

Des médicaments susceptibles d'améliorer la qualité de vie des patients d'une manière sans précédent

A l'intérieur de la cellule de la levure, les chercheurs ont généré une mutation des gènes responsables de la production d’enzymes qui décomposent un métabolite important appelé adénine. En l'absence des enzymes chargées de les décomposer, les molécules d'adénine se sont accumulées dans la cellule de la levure, se regroupant avec des structures amyloïdes, et entraînant la mort de la cellule. "Nous avons examiné la levure avec différents niveaux d'adénine", explique le Dr. Laor. "Nous avons constaté que jusqu'à un certain niveau, l'adénine ne tue pas la cellule mais que, lorsqu'elle dépasse ce niveau, la cellule meurt d'un seul coup. Cela s’explique par le fait qu’un certain niveau d’adénine est nécessaire pour induire le processus d’auto-assemblage par lequel se forment les plaques amyloïdes. Il s'avère que ce sont ces plaques, et non l'adénine elle-même, qui tuent la cellule". Les chercheurs ont ensuite rajouté à la cellule de l'acide tanique, un extrait naturel de plantes connu pour inhiber la formation des amyloïdes, et effectivement les structures toxiques n'ont pu se former, et la mort de la cellule a été évitée.

"Nos recherches peuvent servir de plate-forme pour le développement de médicaments pour le traitement des maladies métaboliques héréditaires qui causent de grandes souffrances aux patients, et pour lesquelles il n'existe pas aujourd'hui de solution accessible et pratique", conclue le Dr. Laor. "Toutes ces maladies prises séparément sont rares, mais leur ensemble constitue une bonne partie du total des maladies génétiques innées. Au lieu de traiter les patients par un régime drastique pendant toute leur vie, nous cherchons à développer des médicaments et des traitements accessibles. Suite au succès de cette première étude sur les levures, nous avons déposé un brevet et avons réussi à obtenir un financement par le biais de l’université afin de poursuivre le développement de cette technologie. A présent nous continuons le même processus pour d'autres maladies métaboliques dans le but d'essayer de découvrir des médicaments potentiels susceptibles d'améliorer la qualité de vie des patients d'une manière sans précédent, et même de sauver des vies".

 

Les recherches du Prof. Ehud Gazit sont subventionnées par la Fondation ADELIS.

 

Photos:

En haut - l'équipe de recherche du Centre Blavatnik pour le développement de nouveaux médicaments de l'Université de Tel-aviv. De droite à gauche: le Dr. Eddy Pichinuk, le Dr. Dana Laor, le Dr. Hamutal Engel et le Dr. Avi Raveh.

Photo: Abashidze Anastasiam.

En bas - Crédit: Autorisation du Laboratoire du Prof. Gazit.

 

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont identifié un nouveau marqueur du degré de malignité des tumeurs cancéreuses

Une étude menée dans le laboratoire du Prof. Yosef Shiloh du Département de génétique moléculaire et de biochimie de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, par le Dr. Ron Yachimovich, le Dr. Yael Ziv et la doctorante Bhavana Velpula, a révélé une protéine qui joue un rôle dans la protection de l'ADN, et apparait à un taux particulièrement élevé dans les tumeurs au stade avancé. Selon les chercheurs, cette protéine, appelée Ubiquiline 4, pourrait être utilisée comme nouveau marqueur du degré de malignité des tumeurs cancéreuses et aider à déterminer les traitements adaptés aux patients.

Yosef ShilohL'étude, réalisée en collaboration avec le laboratoire du Prof. Christian Reinhardt de l'Université de Cologne en Allemagne a été publiée récemment dans la prestigieuse revue Cell, considérée comme la principale dans le monde dans le domaine de la biologie cellulaire.

"La préservation de la stabilité du génome comme élément essentiel du maintien de notre santé est devenue l'un des principaux objectifs de la recherche biomédicale au cours de ces dernières années", explique le Prof. Shiloh. "Nous savons aujourd'hui que notre ADN est soumis à de continuelles attaques de divers facteurs qui l'endommagent : facteurs externes comme les radiations, les produits chimiques polluant notre environnement, certains types d'aliments et le tabagisme, ainsi que des dérivés réactifs de l'oxygène (les radicaux libres) qui se forment constamment dans la cellule. Ces lésions de L'ADN sont une cause majeure de nombreuses maladies, y compris les différents types de cancer, diverses maladies chroniques courantes et même d'un vieillissement accéléré. Alors, pourquoi et comment la plupart d'entre nous restons en bonne santé une grande partie du temps? Grâce aux mécanismes de défense sophistiqués qui fonctionnent dans les cellules saines et se mobilisent constamment pour réparer les lésions de l'ADN ou, en d'autres termes, maintiennent la stabilité du génome".

L'Armée de Défense de l'ADN

Le Prof. Shiloh compare ces mécanismes de défense à une armée: aux côtés d'une petite armée régulière de quelque dizaines de protéines assidues, dont le travail consiste à réparer en permanence les dommages causés à l'ADN, existe une 'armée de réserve' constituée de centaines de protéines ayant des fonctions différentes dans l'espace de la cellule, recrutées pour des missions temporaires en cas d'urgence, par exemple lorsque se créé une cassure de l'ADN.

En 1995, le laboratoire du Prof. Shiloh a découvert la molécule qui dirige à la fois l'armée régulière et le recrutement de ces 'réservistes', une protéine appelée ATM. "Depuis, nous recherchons les principes d'action de l'ATM et la manière dont elle mobilise les différents 'soldats' de toute la cellule, et avons même découvert plusieurs de ces recrues", a-t-il déclaré.

Récemment, grâce à un balayage à grande échelle des protéines cellulaires, les chercheurs ont découvert une nouvelle recrue pour le système : une protéine appelée Ubiquiline 4. "Jusqu'à maintenant, on savait que l'Ubiquiline 4 contribue à la dégradation des protéines dans la cellule, pas nécessairement dans le contexte de la stabilisation du génome. A présent, nous l'avons identifié comme un autre soldat de l'ATM pour la réparation des cassures de l'ADN ", explique le Prof. Shiloh.

En raison du lien étroit entre la stabilité du génome et l'apparition du cancer, les chercheurs ont comparé le taux d'Ubiquiline 4 dans des échantillons de tumeurs malignes et dans des tissus sains prélevés chez les mêmes patients. Ils ont découvert que, dans certains cas, on notait une quantité d'Ubiquiline 4 significativement plus élevée dans les cellules tumorales que dans les cellules saines. Une enquête plus approfondie a révélé que les tumeurs présentant un taux d'Ubiquiline 4 supérieur à la norme se trouvaient à un stade avancé de la maladie. Ces tumeurs qui ont atteint le stade agressif, peuvent potentiellement métastaser, et sont plus résistantes à certains traitements chimiothérapiques, ainsi qu’à la radiothérapie.

Un marqueur oncologique précieux 

"Nous avons compris que, bien que l'Ubiquiline 4 participe au maintien de la stabilité du génome, une quantité accrue de celle-ci sape le mécanisme de réaction aux lésions de l'ADN, qui repose sur des freins et des équilibres fragiles et précis", explique le Prof. Shiloh. "Dans cette situation, il semble que l'Ubiquiline 4 favoriserait précisément le développement du cancer et même réduit l'efficacité des traitements conventionnels. Cependant, il s'avère que ces tumeurs répondraient mieux aux autres traitements de chimiothérapie qui deviennent au contraire plus efficaces dans les cellules présentant une haute teneur de cette protéine".

Cette découverte revêt une grande importance au niveau clinique: les chercheurs pensent que l’Ubiquiline 4 présente un potentiel prometteur en tant que marqueur oncologique précieux, sur l’état du patient et les progrès de la tumeur lors du diagnostic, et sur l'aide du médecin à déterminer le traitement approprié pour le patient. L’étude répond ainsi à l’un des défis majeurs de la recherche sur le cancer aujourd'hui : la création de biomarqueurs permettant de classer le degré de malignité des tumeurs et de concevoir un traitement approprié au niveau individuel.

"Nos résultats indiquent que le gène qui contrôle la production d'Ubiquiline 4 pourrait être un nouvel oncogène, c'est-à-dire un gène qui, lorsqu'il fait augmenter l'activité et la quantité de protéine qu'il contrôle, accélère le processus cancéreux", conclut le Prof. Shiloh. "Actuellement, nous continuons, en coopération avec le groupe du Prof. Reinhardt, d'étudier les fonctions de l'Ubiquiline 4, notamment lorsqu'elle sert de 'réserviste' au sein du système complexe qui maintient la stabilité du génome. En parallèle, nous élargissons l'observation de son niveau à d'autres maladies malignes. Ceci en continuant la recherche d’autres 'soldats' recrutés par l'ATM pour réparer les dommages causés au génome. Leur nombre étant estimé à plusieurs centaines, cette étude a de l'avenir".

 

Sur la photo: le Prof. Shiloh dans son laboratoire (Photo: Ayelet Klartag)

 

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