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Développement d’un traitement innovant du mélanome à l’Université de Tel-Aviv

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Ronit Satchi-Fainaro du Département de physiologie et de pharmacologie de l’université, ont mis au point un dispositif nanotechnologique innovant permettant de délivrer conjointement deux médicaments à l’efficacité prouvée pour le traitement du mélanome, directement et simultanément dans la tumeur cancéreuse, augmentant ainsi l’efficacité du traitement par 2 à 2,5, en diminuant les doses requises et sans endommager les tissus sains. Selon les chercheurs, la méthode, testée en laboratoire, possède un potentiel infini d’applications pour le traitement d’une grande variété de maladies.

satchi fainaroL’étude, à laquelle ont participés les doctorants Yevgeny Pisarevsky, le Dr. Rachel Blau et Yana Epstein du laboratoire de recherche du Prof. Satchi-Fainaro a fait l’objet de la couverture du numéro d'août 2020 de la prestigieuse revue Advanced Therapeutics.

« L'un des principaux problèmes des thérapies biologiques est le fait qu'au fil du temps, les cellules cancéreuses développent une résistance aux médicaments », explique le Prof. Sachi-Fainaro. « Nous supposons qu'en administrant deux ou plusieurs traitements qui attaquent la cellule cancéreuse simultanément de différentes directions, de manière ciblée et puissante, on peut freiner et même empêcher le développement d'une telle résistance ».

 Un système d'administration de médicaments innovant, biodégradable et efficace

Cependant, les chercheurs ont du se confronter à un autre défi lié à l’administration des cocktails de médicaments: « Dans cette étude, nous avons cherché à résoudre un problème courant lié à ces ‘cocktails’ de substances: actuellement, la plupart des traitements oncologiques sont en fait des cocktails de plusieurs médicaments administrés au patient simultanément, mais qui néanmoins ne parviennent pas à la tumeur en même temps, car leur durée de vie dans la circulation sanguine de même que le temps nécessaire à chacun d’entre eux pour atteindre la tumeur est différent. Par conséquent, dans la plupart des cas, les médicaments ne peuvent pas  fonctionner simultanément de manière à permettre une synergie significative ».

Aussi pour relever ces défis, les chercheurs ont développé un système d'administration de médicaments innovant, biodégradable et efficace. Tout d’abord ils ont choisi deux médicaments biologiques connus contre le cancer de la peau de type mélanome, le Dabrafénib et le Vémurafénib qui inhibent respectivement deux mutations oncogéniques, le BRAF et le MEK, perturbant la voie biologique normale et fonctionnant trop dans les cellules de mélanome, le second étant approuvé pour une utilisation chez les enfants atteints de neurofibromatose de type I (NF1). La méthode consiste à envoyer ensemble ces deux médicaments vers la tumeur à l'aide d'un support de taille nanométrique, un polymère biodégradable nommé PGA, composé d’unités récurrentes d'acide glutamique, l'un des acides aminés les plus courants dans la nature. Développé dans le laboratoire du Prof. Satchi-Fainaro, ce minuscule support a déjà été testé avec succès en laboratoire pour une variété de traitements destinés au cancer du pancréas, du sein et de l'ovaire.

Satchi fainaro portraitDans une première phase, les chercheurs ont recherché le rapport optimal entre les deux médicaments leur permettant de fonctionner ensemble en synergie maximale, selon plusieurs critères: niveau et type de toxicité et mécanisme de résistance développé par les cellules tumorales envers chacun d’entre eux. Ainsi a été déterminé un rapport optimal, garantissant une efficacité maximale et une toxicité minimale. Autre avantage important de la combinaison de médicaments sur ce support : il nécessite l’emploi d’une dose réduite, bien inférieure à celle de chacun des médicaments administrés seuls.

Dans un deuxième temps, les chercheurs ont adapté le polymère porteur avec les médicaments sélectionnés à l’aide de modifications chimiques, permettant la connexion entre eux. Ainsi le dispositif intégré se déplace à travers l’organisme de manière totalement sûre et sans nuire aux tissus sains. En atteignant les cellules cancéreuses, il rencontre une protéine de la famille des enzymes cathepsines, caractéristiques des tumeurs cancéreuses. La protéine décompose le polymère et libère les medicaments, qui deviennent actifs et attaquent la tumeur au moyen de leurs forces conjointes. « C'est comme placer plusieurs passagers dans un même taxi et les déposer à la même adresse. Ils arrivent tous à la même destination, exactement au même moment », explique le Prof. Satchi-Fainaro.

Un effet thérapeutique deux fois plus durable

Enfin, les chercheurs ont testé le traitement innovant en laboratoire sur des modèles murins et ont obtenu des résultats prometteurs: le polymère nanométrique a amené les deux médicaments sur la tumeur de mélanome et les y a libérés, en une quantité presque 20 plus grande que celle qui atteint la tumeur lorsque les médicaments sont injectés en trajectoire libre à une dose semblable.

De plus, l'effet thérapeutique des médicaments transportés par le support nanométrique s’est avéré beaucoup plus durable : de 2 à 2,5 plus que dans les groupes témoins et dans le groupe traité avec des médicaments injectés par la méthode conventionnelle. Selon les chercheurs, cela signifie que la nouvelle plate-forme permet un traitement à une dose beaucoup plus faible, environ un tiers de la dose requise lorsque les médicaments sont administrés dans des cocktails conventionnels, et l'ensemble du traitement est plus sûr et plus efficace. En outre, grâce à cette approche innovante, il est possible d'administrer les médicaments en une quantité beaucoup plus élevée que la dose maximale dans la méthode existante, augmentant ainsi encore l'efficacité du traitement.

« Nous avons créé un système innovant d'administration de médicaments pour traiter le mélanome, qui transporte deux médicaments efficaces et les libère simultanément sur le site de la tumeur », conclut le Prof. Satchi-Fainaro. « Le traitement s'est avéré plus efficace et plus sûr que l'utilisation des deux médicaments administrés en cocktail selon une trajectoire libre. La plateforme que nous avons développée est modulaire par essence et peut s'adapter à une large gamme de médicaments. Nous pensons qu'elle possède un potentiel énorme, et des applications presque infinies pour le traitement d'une grande variété de maladies ».

L'étude a été financée par la Fondation nationale israélienne pour la recherche sur le cancer (ICRF), le Conseil européen de la recherche (ERC), le ministère de la Santé dans le cadre du programme EuroNanoMed-II, la Melanoma Research Alliance, la Fondation Kahn et la Fondation des Sciences d’Israel (ISF).

 

Photo: le Prof. Ronit Satchi-Fainaro (crédit : autorisation de l’Université de Tel-Aviv).

 

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