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Percée mondiale pour l’avenir du traitement du cancer : Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont réussi à détruire des cellules cancéreuses en modifiant leur ADN

Nouvelle étape importante sur la voie de la guérison du cancer : une équipe de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Dan Peer, Vice-Président pour la R&D et Directeur du laboratoire de nano-médecine et du Centre de recherche sur la Biologie du cancer de l'Université de Tel-Aviv, a prouvé que la technique dite des « ciseaux moléculaires » capable de couper les molécules d’ADN avec précision (système CRISPR), s’avère également très efficace pour le traitement des cancers métastatiques. Testée en laboratoire, la méthode a réussi à éliminer des cellules cancéreuses et à prolonger considérablement l'espérance de vie en cas de cancer du cerveau et de l'ovaire, sans effets secondaires ni risque de résurgence après le traitement.

Dan PeerL’étude révolutionnaire a été menée par le Dr. Daniel Rosenblum, la doctorante Anna Gutkin et d'autres chercheurs du laboratoire du Prof. Peer, en collaboration avec les Dr. Dinorah Friedman-Morvinski de l'École de biochimie de l'UTA, Zvi Cohen, chef de l'unité de neurochirurgie oncologique de l’hôpital Sheba, Mark Behlke de la société IDT dans l'Iowa aux États-Unis, et le Prof. Judy Lieberman de l’Hôpital pour enfants de Boston et de l'Université Harvard. Ses résultats ont été publiés à la fin de la semaine dernière dans la prestigieuse revue Science Advances.

Une augmentation des chances de survie de 30 à 80%

La technologie innovante développée par les chercheurs de l’Université de Tel-Aviv consiste en un système de transport de nanoparticules à base de lipides (CRISPR-LNPs), véhiculant un messager génétique (ARN messager) qui encode l’enzyme CRISPR-Cas9 capable de couper l’ADN directement dans les cellules cancéreuses, et de les neutraliser génétiquement.

Pour tester la faisabilité de cette technologie pour le traitement du cancer, le Prof. Peer et son équipe ont sélectionné deux des tumeurs les plus mortelles : le cancer du cerveau de type glioblastome et le cancer de l'ovaire métastatique. Le glioblastome est le cancer du cerveau le plus agressif, la plupart des patients mourant de la maladie dans les 15 mois suivant le diagnostic et seulement 3% vivant encore 5 ans plus tard. Dans le cas de ce cancer, les chercheurs ont démontré qu'un traitement unique au moyen du CRISPR-LNPs testé sur des souris peut doubler leur durée de vie moyenne et améliorer leur survie d'environ 30%.

Le cancer de l'ovaire quant à lui est l'une des principales causes de mortalité chez les femmes et le cancer du système reproducteur féminin le plus mortel. La plupart des patientes atteintes d'un tel cancer sont diagnostiquées à des stades avancés de la maladie, lorsqu’elle diffuse déjà des métastases dans l’ensemble de l’organisme. Malgré les progrès réalisés ces dernières années, environ un tiers seulement des patientes survivent à cette grave maladie. Le traitement par CRISPR-LNPs sur des modèles murins du cancer de l'ovaire métastatique a amélioré la survie des souris de 80%.

La technologie d'édition du génome au service de la lutte contre le cancer

« C’est la première étude au monde qui prouve que le système CRISPR peut être utilisé efficacement pour le traitement du cancer chez un animal », a déclaré le Prof. Peer. La méthode CRISPR / Cas9, aujourd'hui la principale technologie d'édition génomique dans le monde est une méthode d’ingénierie génétique comprenant l’introduction dans les cellules d’un marqueur moléculaire qui identifie des séquences génétiques spécifiques sur un chromosome, et d’une enzyme qui coupe le chromosome à l’endroit indiqué et provoque la paralysie du gène souhaité.

CRIPR cancer Illustration« Il faut comprendre qu'il ne s'agit pas d’une chimiothérapie », explique le Prof. Peer. « Il n'y a pas d'effets secondaires ni de danger de réémergence de la cellule cancéreuse qui a subi le traitement. Les ‘ciseaux moléculaires’ du Cas9 coupent l'ADN de la cellule cancéreuse, la stoppe et elle n'est plus capable de se répliquer ».

« Le système CRISPR, capable d'identifier et de modifier n'importe quel segment génétique, a révolutionné notre capacité à réparer et même remplacer des gènes de manière personnalisée. Mais bien que cette méthode soit employée aujourd’hui de manière intensive dans la recherche, son utilisation clinique en est encore à ses balbutiements, car elle nécessite un système de transport ciblé et sécurisé capable de toucher uniquement les cellules cibles. Le système de transport que nous avons développé attaque l'ADN qui permet aux cellules cancéreuses de survivre. C'est un traitement innovant pour les cancers agressifs, qui n'ont pas de traitement efficace aujourd'hui ».

Pas seulement pour le cancer

D’après les chercheurs, cette nouvelle étude n’est que la première démonstration de l'utilisation du système CRISPR pour le traitement du cancer, et elle ouvre de nouvelles opportunités pour traiter également d'autres types de cancers, de même que des maladies génétiques rares et des affections virales chroniques telles que le Sida.

« Nous voulons à présent poursuivre notre démarche par des expériences sur les leucémies, qui sont très intéressantes sur le plan génétique, ainsi que sur des maladies génétiques comme la dystrophie musculaire de Duchenne », déclare le Prof. Peer. « Il faudra probablement encore du temps pour que le nouveau traitement soit disponible pour les humains, mais nous sommes optimistes. Tout cet univers de médicaments moléculaires utilisant des ARN messagers (messagers génétiques) est en plein essor. La preuve en est que la plupart des vaccins contre le coronavirus qui sont actuellement en développement sont basés sur ce principe. Lorsque nous avons commencé à parler de traitement par ARN messagers il y a 12 ans, les gens pensaient qu’il s’agissait de science-fiction. Je crois que dans un proche avenir, nous verrons l’apparition de nombreuses thérapies basées sur des ARN messagers pour les maladies génétiques et le cancer, reposant sur le principe d’une médecine personnalisée. Nous travaillons déjà avec des entreprises et des fondations internationales, par le biais de Ramot, la société de transfert de technologie de l’Université de Tel-Aviv, pour faire bénéficier les humains des avantages des techniques d'édition génomique ».

L’étude a été financée par la Fondation israélienne de Recherche sur le cancer (ICRF).

 

Photos :

1. Prof. Dan Peer (Crédit: Université de Tel Aviv).

2. Illustration de l'étude (Crédit: Ella Maru Studio).

 

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont identifié les causes génétiques de la surdité au sein de la population juive en Israël

Une nouvelle étude dirigée par le Dr. Zippi Browntein et le Prof. Keren Avraham de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, a permis de découvrir 25 gènes impliqués dans la perte auditive au sein de la population juive en Israël, en plus des sept connus jusqu’à présent. La découverte possède des implications thérapeutiques immédiates pour le conseil, le traitement et la rééducation des malentendants. Les chercheurs de l'UTA ont de plus identifié pour la première fois chez une famille israélienne la mutation d’un gène qui n'était auparavant pas connu dans le monde comme étant impliqué dans la déficience auditive.

Keren AvrahamL’étude pionnière, réalisée en collaboration avec des chercheurs et des médecins de plusieurs centres médicaux à travers le pays, aux États-Unis et sur les territoires de l'Autorité palestinienne, a été récemment publiée dans la revue Clinical Genetics.

Plus de 150 gènes sont connus de la science pour être impliqués dans la perte auditive, mais leurs mutations sont réparties très différemment parmi les populations dans le monde. Sept de ces 150 gènes sont reconnus comme responsables de divers déficiences auditives au sein de la population juive d'Israël. A présent, au cours d’une étude qui a inclus 88 familles juives israéliennes souffrant de ces phénomènes, une équipe de recherche de l'Université de Tel-Aviv a pu identifier 25 gènes supplémentaires. La découverte est d'une importance cruciale pour le traitement des malentendants en Israël.

«Nous avons mené une vaste enquête auprès de la population juive d'Israël souffrant de troubles auditifs à des degrés divers », explique le Prof. Avraham. « À cette fin, nous avons utilisé une technologie avancée de séquençage génétique profond et construit un test génétique appelé HEar-Seq, qui permet de scanner les mutations des 150 gènes connus pour être impliqués dans la perte auditive, et de plusieurs dizaines d'autres qui ont un rôle dans le système auditif et ont donc présentent le potentiel d'être impliqués dans la surdité. Un tel examen permet de comprendre la répartition des gènes et des mutations à l'origine de déficiences auditives au sein de la population juive d’Israël en général, et dans les diverses communautés ethniques en particulier ».

De nouvelles possibilités de traitement

Elle poursuit : « À l'aide du test, nous avons recherché des mutations de gènes pertinents dans 88 familles de Juifs iraéliens souffrant de diverses pertes d'audition, allant de la surdité congénitale à la perte auditive chez les personnes âgées, et identifié des mutations qui n'étaient pas auparavant connues au sein de la population juive, dans 25 autres gènes. Il s'agit d'une découverte importante avec des implications thérapeutiques immédiates, y compris le conseil génétique, la prévention de cas supplémentaires dans la famille à l'aide d'un diagnostic prénatal ou d'une fécondation in vitro, et dans de nombreux cas également un traitement et une rééducation adaptés au gène spécifique de la famille Les résultats de l'étude permettront donc aux médecins en Israël de fournir un traitement personnalisé aux patients souffrant de perte auditive due à des mutations génétiques ».

Zippi Brownstein24 de ces 25 gènes supplémentaires sont des gènes de surdité connus dans le monde, mais la plupart des mutations trouvées par les chercheurs sont nouvelles, et spécifiques à la population juive en général, et pour une partie d’entre elles, à certaines ethnies en particulier. Le gène additionnel, appelé ATOH1, a été reconnu pour la première fois au monde comme étant impliqué dans la surdité. Les membres de la famille examinée en Israël sont les premiers êtres humains chez qui une mutation de ce gène responsable de la perte auditive a été découverte.

« Nous savons qu’il s’agit d’un gène important pour l'oreille », explique le Prof. Avraham, « car sans lui, les cellules ciliées, grâce auxquelles nous entendons, ne pourraient pas se former. En fait, ce gène est également responsable de la production des cellules cérébrales, et donc en son absence, l'enfant mourrait dans l'utérus avant la naissance. Jusqu’à aujourd’hui, on connaissait une mutation de ce gène qui provoque une perte auditive, mais uniquement chez la souris. Nous avons trouvé une mutation similaire chez les membres d'une famille nombreuse en Israël, les premiers humains au monde présentant une mutation du gène ATOH1. Je pense que grâce à cette étude, on découvrira d’autres familles, en Israël et dans le monde, présentant des mutations de ce gène, et de nouvelles options de traitement pourront être développées pour les personnes souffrant de perte auditive en raison d’une mutation congénitale, y compris la thérapie génique ».

oreille interne 1

Photos:

1. Le Prof. Keren Avraham (Crédit: Université de Tel-Aviv).

2. Le Dr. Tzipi Browstein (Crédit: Université de Tel-Aviv).

3. Image de l'oreille interne au moyen d'un microscope confocal. (Crédit: Prof. Keren Avraham et Shachar Taiber).

 

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Percée dans la lutte contre le coronavirus à l’Université de Tel-Aviv

Vers un brevet mondial: le Dr. Natalia Freund et le doctorant Michael Mor, de la Faculté de médecine de l’Université de Tel-Aviv, ont développé un cocktail d'anticorps pouvant être utilisé comme médicament pour les patients et comme traitement préventif pour les populations à risque. Il s’agit d’un cocktail d'anticorps naturels qui a été isolé dans le sang de patients atteints du covid-19 en Israël, et pourra offrir une protection contre le virus pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois. Prouvé efficace en laboratoire, il va faire prochainement l’objet d’essais cliniques chez l'homme.

Natalia FreundLes résultats de l'étude, réalisée en collaboration avec de nombreux organismes en Israël et aux Etats-Unis, sont en cours de publication dans la revue PLOS Pathogens. L'Université de Tel-Aviv a déposé une demande de brevet pour tous les anticorps trouvés dans l'étude.

Succès pour la science israélienne: après avoir séquencé des milliers d'anticorps produits en réponse à l’infection chez des patients atteints du coronavirus en Israël, des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont réussi à isoler six d’entre eux, prélevés dans le sang de deux patients gravement malades, et à prouver que la combinaison de trois d’entre eux constitue un cocktail efficace contre le coronavirus, capable de fournir une protection naturelle contre l'infection pendant plusieurs semaines, voire des mois. En effet, il s’avère que les malades graves développent certains anticorps qui attaquent simultanément différentes zones du virus, et donc qu’un cocktail de plusieurs d’entre eux se montre très performant pour neutraliser la maladie. L’efficacité de ce cocktail d’anticorps a été démontrée dans des cultures cellulaires, et l'étude passe à présent à une phase d'expérimentation humaine qui devrait prendre plusieurs mois.

Les patients bénins ou asymptômatiques sont susceptibles d'être réinfectés

L'étude a commencé avec l’éruption de l'épidémie en Israël, en avril de cette année. Le Dr. Freund et son équipe ont recruté 18 participants parmi les premiers malades du coronavirus en Israël, 10 d'entre eux asymptomatiques ou présentant des symptômes très légers les 8 autres étant des patients sévèrement atteints qui ont dû être hospitalisés et même mis sous respiration artificielle dans les hôpitaux Ichilov et Kaplan. Tous les patients de l'étude se sont rétablis de leur maladie.

Michael Mor« Nous voulions comprendre la réaction des anticorps qui se développent suite à l’infection par le virus », explique le Dr. Freund. « Entre autres, nous voulions voir s'il existait une différence entre les malades légers et les malades graves dans le développement des anticorps les protégeant d'une deuxième infection, à la fois au niveau de la quantité et de la qualité. Pour ce faire, nous avons séquencé des milliers d'anticorps provenant du sang de tous les participants, les avons reproduits en laboratoire et avons vérifié lesquels d’entre eux étaient efficaces pour neutraliser le virus. Nous avons trouvé une différence statistique significative dans la capacité des anticorps à neutraliser le coronavirus entre les deux groupes de participants à l'étude: parmi les patients bénins, seule une petite proportion a développé une réaction neutralisante par anticorps et, dans certains cas, ces patients n’ont même pas développé d'anticorps du tout. On peut donc supposer que les personnes qui ont été infectées par le virus et ne sont pas tombées malades ou ont contracté une maladie très bénigne peuvent être à nouveau infectées. En revanche, dans le sang de tous les patients graves, on a trouvé des anticorps neutralisants qui les protégeront probablement d'une deuxième infection, même si on ne sait pas encore clairement combien de temps ces anticorps restent dans le sang, c'est-à-dire si la protection est à long terme ».

Produit par le système immuntaire des patients eux-mêmes

Dans la deuxième phase de l'étude, le Dr. Freund et son équipe ont pris tous les anticorps séquencés et ont essayé d'isoler ceux qui empêchent spécifiquement le virus de se lier à la cellule et de se répliquer à l'intérieur. Ils ont réussi à isoler six anticorps différents, prélevés sur deux patients gravement atteints ayant participé à l’étude, et à prouver leur efficacité à la fois pour le traitement du virus et pour la prévention de l’infection.

Natalia Freund anticorps« Ce sont six anticorps différents qui se lient à différentes zones cibles sur le virus», explique le Dr. Freund. « Il ne s’agit pas d’un mécanisme unique, mais ensemble, ces anticorps sont capables de détecter différents points faibles du virus, de s'y fixer et le neutraliser. Nous avons testé ce cocktail d'anticorps dans des cultures cellulaires sur le virus vivant lui-même, et avons constaté que les anticorps se lient au virus d'une manière qui l’empêche d'entrer dans la cellule. Il pourrait à l'avenir être utilisé comme médicament pour les personnes qui ont déjà été infectées et ont contracté le coronavirus, à l'instar du cocktail expérimental administré au Président Trump, et également pour la prévention de la première infection, pour les populations à risque et le personnel médical, jusqu'au développement du vaccin souhaité. Il faut comprendre qu’il ne s’agit pas d’un cocktail que nous avons développé nous-même, mais qu’il s’est développé naturellement au sein du système immunitaire des patients, et son utilisation est donc sûre. Dans la mesure où ces anticorps sont stables dans le sang, toute injection préventive de ce cocktail peut fournir une protection contre une infection par le coronavirus pendant une période de plusieurs semaines, peut-être même plusieurs mois ».

Natalia Freund Equipe

Ramot, la société de commercialisation de technologie de l'Université de Tel-Aviv, a déposé une demande de brevet pour tous les anticorps trouvés dans l'étude.

Cette recherche est le fruit de la coopération entre de nombreux organismes: les patients ont été recrutés en collaboration avec le Dr. David Hagin du service d'immunologie de l'hôpital Ichilov et le Dr. Oren Zimhoni, Directeur de l'unité des maladies infectieuses de l'hôpital Kaplan. Le séquençage des cellules immunitaires des patients a été réalisé avec l’aide de la start-up israélienne Immunai et du Dr. Gur Yaari de l'Université Bar Ilan. Les anticorps ont été caractérisés par le Prof. Johnny Gershoni et le Dr. Oren Kobiler de l'Université de Tel-Aviv. Les tests de neutralisation sur le pseudo-virus ont été menés en collaboration avec le Dr. Meital Gal-Tanamy et le Dr. Moshe Dassau de la Faculté de médecine de la Galilée de l'Université Bar Ilan, et les tests de neutralisation du virus vivant par le Dr. Ben Crocker de l'Université de Californie à San Diego.

 

Photos:

1. Le Dr. Natalia Freund

2. Michael Mor

3. Les cellules du coronavirus avant et après le traitement par le cocktail d'anticorps.

4. L'équipe du laboratoire du Dr. Natalia Freund à l'UTA.

(Crédit photos: Université de Tel-Aviv)

 

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Les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont trouvé une cause génétique qui augmente la gravité du covid-19

Selon une étude réalisée sous la direction des Prof. David Gurevitz et Noam Shomron de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, les porteurs des mutations génétiques PiZ et PiS présentent un risque sévère de morbidité grave et de mortalité liées au coronavirus. Selon l’étude menée sur des bases de données de 67 pays différents sur tous les continents, les personnes possédant ces mutations doivent s’isoler pour limiter leurs risques de contamination et devrons être vaccinées en priorité.

Noam ShomronL’étude, menée avec la collaboration de l'étudiant de maîtrise Guy Shapira, a été publiée dans la revue scientifique The FASEB Journal.

Selon les chercheurs les porteurs des mutations génétiques PiZ et PiS présentent un risque élevé de morbidité sévère et même de mortalité par le coronavirus. Ces mutations se caractérisent par une déficience de la protéine Alpha1-antitrypsine, qui protège les tissus pulmonaires des dommages liées aux inflammations graves. Le déficit de cette protéine est déjà connu dans les recherches sur d’autres maladies pulmonaires comme étant lié aux dommages inflammatoires affectant le fonctionnement des poumons.

Des mutations fréquentes en Europe et rares en Asie

Dans le cadre de l'étude, les chercheurs ont analysé les données provenant de 67 pays sur différents continents. La comparaison a montré une corrélation positive significative entre la prévalence de ces mutations dans la population et le taux de mortalité du coronavirus (rapporté à la taille de la population dans chaque pays), et ce dans de nombreux pays tels que les États-Unis, l'Angleterre, la Belgique, l'Espagne, l'Italie et autres. Ceci en comparaison avec de faibles taux de morbidité et de mortalité dans les pays où ces mutations ne sont pas fréquentes comme la Chine, le Japon, la Corée du Sud, Taiwan, la Thaïlande, le Vietnam et le Cambodge.

David GurevitzEn effet, l'analyse des bases de données montre qu'en Belgique, où 17 citoyens sur 1000 sont porteurs de la mutation PiZ, dominante parmi ces deux mutations, le taux de mortalité du coronavirus (en septembre 2020) est de 860 par million d’habitants. En Espagne, la situation est similaire : 17 citoyens sur 1000 sont porteurs de la mutation Piz et le taux de mortalité par le coronavirus est de 640 habitants sur un million. Aux États-Unis, où 15 citoyens sur 1 000 sont porteurs de la mutation en question, 590 personnes par million d’habitants sont décédées de la maladie.

Cette tendance se reflète également en Angleterre où 14 citoyens sur 1000 sont porteurs de la mutation et où le taux de mortalité dû au coronavirus s'élève à 620 par million d’habitants. De même en Italie, où 13 personnes sur 1000 sont porteuses de la mutation, le taux de mortalité du coronavirus s'élève à 620 par million de citoyens et en Suède où 15 citoyens sur 1000 sont porteurs de la mutation, le taux de mortalité dû au covid-19a s'élève à 570 par million de citoyens.

Un facteur de risque supplémentaire

En revanche, les chercheurs ont constaté que dans de nombreux pays d'Asie de l'Est et du Sud-Est et d'Afrique, où la prévalence de la mutation est relativement faible, les taux de mortalité du coronavirus sont bas également. Au Japon, où 9 citoyens sur un million sont décédés de la maladie, le taux d'incidence de la mutation est nul. Des résultats similaires émergent également en Chine, en Corée du Sud, à Taiwan, en Thaïlande, au Vietnam et au Cambodge.

Guy ShapiraPar conséquent, les chercheurs pensent que l’existence parmi la population des mutations génétiques PiZ et PiS peut constituer un facteur de risque qui vient s’ajouter à ceux déjà signalés comme facteurs de risque du covid-19 et recommandent donc tout d’abord de confirmer ces résultats par des essais cliniques et, s’ils sont établis, de mener des enquêtes approfondies au sein de la population pour identifier les porteurs des mutations génétiques PiZ et PiS afin de les isoler pour prévenir leur contamination par le virus, et de leur donner la priorité dans l'administration des vaccins dès que ceux-ci seront disponibles : « L'analyse des données révèle l’image d’une corrélation claire entre les porteurs de ces mutations et les taux de mortalité et de morbidité grave liée au coronavirus. Nous appelons la communauté de recherche à conforter notre hypothèse de travail par des données cliniques, et les décideurs de tous les pays à effectuer des enquêtes approfondies sur la population pour identifier les porteurs de ces mutations, leur donner la priorité dans l'administration des vaccins dès l’approbation de ceux-ci, et entre-temps avertir les porteurs qu'ils sont susceptibles de se trouver dans un groupe à risque élevé face à la maladie et doivent respecter scrupuleusement la distanciation sociale ».

 

Photos:

1. Le Prof. Noam Shomron (Crédit: avec l'autorisation de l'Université de Tel-Aviv)

2. Le Prof. David Gurevitz (Crédit: avec l'autorisation de l'Université de Tel-Aviv)

3. Guy Shapira (Crédit: avec l'autorisation de l'Université de Tel-Aviv). 

 

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Développement d’un traitement innovant du mélanome à l’Université de Tel-Aviv

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Ronit Satchi-Fainaro du Département de physiologie et de pharmacologie de l’université, ont mis au point un dispositif nanotechnologique innovant permettant de délivrer conjointement deux médicaments à l’efficacité prouvée pour le traitement du mélanome, directement et simultanément dans la tumeur cancéreuse, augmentant ainsi l’efficacité du traitement par 2 à 2,5, en diminuant les doses requises et sans endommager les tissus sains. Selon les chercheurs, la méthode, testée en laboratoire, possède un potentiel infini d’applications pour le traitement d’une grande variété de maladies.

satchi fainaroL’étude, à laquelle ont participés les doctorants Yevgeny Pisarevsky, le Dr. Rachel Blau et Yana Epstein du laboratoire de recherche du Prof. Satchi-Fainaro a fait l’objet de la couverture du numéro d'août 2020 de la prestigieuse revue Advanced Therapeutics.

« L'un des principaux problèmes des thérapies biologiques est le fait qu'au fil du temps, les cellules cancéreuses développent une résistance aux médicaments », explique le Prof. Sachi-Fainaro. « Nous supposons qu'en administrant deux ou plusieurs traitements qui attaquent la cellule cancéreuse simultanément de différentes directions, de manière ciblée et puissante, on peut freiner et même empêcher le développement d'une telle résistance ».

 Un système d'administration de médicaments innovant, biodégradable et efficace

Cependant, les chercheurs ont du se confronter à un autre défi lié à l’administration des cocktails de médicaments: « Dans cette étude, nous avons cherché à résoudre un problème courant lié à ces ‘cocktails’ de substances: actuellement, la plupart des traitements oncologiques sont en fait des cocktails de plusieurs médicaments administrés au patient simultanément, mais qui néanmoins ne parviennent pas à la tumeur en même temps, car leur durée de vie dans la circulation sanguine de même que le temps nécessaire à chacun d’entre eux pour atteindre la tumeur est différent. Par conséquent, dans la plupart des cas, les médicaments ne peuvent pas  fonctionner simultanément de manière à permettre une synergie significative ».

Aussi pour relever ces défis, les chercheurs ont développé un système d'administration de médicaments innovant, biodégradable et efficace. Tout d’abord ils ont choisi deux médicaments biologiques connus contre le cancer de la peau de type mélanome, le Dabrafénib et le Vémurafénib qui inhibent respectivement deux mutations oncogéniques, le BRAF et le MEK, perturbant la voie biologique normale et fonctionnant trop dans les cellules de mélanome, le second étant approuvé pour une utilisation chez les enfants atteints de neurofibromatose de type I (NF1). La méthode consiste à envoyer ensemble ces deux médicaments vers la tumeur à l'aide d'un support de taille nanométrique, un polymère biodégradable nommé PGA, composé d’unités récurrentes d'acide glutamique, l'un des acides aminés les plus courants dans la nature. Développé dans le laboratoire du Prof. Satchi-Fainaro, ce minuscule support a déjà été testé avec succès en laboratoire pour une variété de traitements destinés au cancer du pancréas, du sein et de l'ovaire.

Satchi fainaro portraitDans une première phase, les chercheurs ont recherché le rapport optimal entre les deux médicaments leur permettant de fonctionner ensemble en synergie maximale, selon plusieurs critères: niveau et type de toxicité et mécanisme de résistance développé par les cellules tumorales envers chacun d’entre eux. Ainsi a été déterminé un rapport optimal, garantissant une efficacité maximale et une toxicité minimale. Autre avantage important de la combinaison de médicaments sur ce support : il nécessite l’emploi d’une dose réduite, bien inférieure à celle de chacun des médicaments administrés seuls.

Dans un deuxième temps, les chercheurs ont adapté le polymère porteur avec les médicaments sélectionnés à l’aide de modifications chimiques, permettant la connexion entre eux. Ainsi le dispositif intégré se déplace à travers l’organisme de manière totalement sûre et sans nuire aux tissus sains. En atteignant les cellules cancéreuses, il rencontre une protéine de la famille des enzymes cathepsines, caractéristiques des tumeurs cancéreuses. La protéine décompose le polymère et libère les medicaments, qui deviennent actifs et attaquent la tumeur au moyen de leurs forces conjointes. « C'est comme placer plusieurs passagers dans un même taxi et les déposer à la même adresse. Ils arrivent tous à la même destination, exactement au même moment », explique le Prof. Satchi-Fainaro.

Un effet thérapeutique deux fois plus durable

Enfin, les chercheurs ont testé le traitement innovant en laboratoire sur des modèles murins et ont obtenu des résultats prometteurs: le polymère nanométrique a amené les deux médicaments sur la tumeur de mélanome et les y a libérés, en une quantité presque 20 plus grande que celle qui atteint la tumeur lorsque les médicaments sont injectés en trajectoire libre à une dose semblable.

De plus, l'effet thérapeutique des médicaments transportés par le support nanométrique s’est avéré beaucoup plus durable : de 2 à 2,5 plus que dans les groupes témoins et dans le groupe traité avec des médicaments injectés par la méthode conventionnelle. Selon les chercheurs, cela signifie que la nouvelle plate-forme permet un traitement à une dose beaucoup plus faible, environ un tiers de la dose requise lorsque les médicaments sont administrés dans des cocktails conventionnels, et l'ensemble du traitement est plus sûr et plus efficace. En outre, grâce à cette approche innovante, il est possible d'administrer les médicaments en une quantité beaucoup plus élevée que la dose maximale dans la méthode existante, augmentant ainsi encore l'efficacité du traitement.

« Nous avons créé un système innovant d'administration de médicaments pour traiter le mélanome, qui transporte deux médicaments efficaces et les libère simultanément sur le site de la tumeur », conclut le Prof. Satchi-Fainaro. « Le traitement s'est avéré plus efficace et plus sûr que l'utilisation des deux médicaments administrés en cocktail selon une trajectoire libre. La plateforme que nous avons développée est modulaire par essence et peut s'adapter à une large gamme de médicaments. Nous pensons qu'elle possède un potentiel énorme, et des applications presque infinies pour le traitement d'une grande variété de maladies ».

L'étude a été financée par la Fondation nationale israélienne pour la recherche sur le cancer (ICRF), le Conseil européen de la recherche (ERC), le ministère de la Santé dans le cadre du programme EuroNanoMed-II, la Melanoma Research Alliance, la Fondation Kahn et la Fondation des Sciences d’Israel (ISF).

 

Photo: le Prof. Ronit Satchi-Fainaro (crédit : autorisation de l’Université de Tel-Aviv).

 

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