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Médecine

Les métastases du mélanome parviennent au cerveau en se déguisant en cellules immunitaires, d'après les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv

Une équipe de chercheuses, sous la direction du Prof. Neta Erez, du Dr. Hila Doron et de la doctorante Malak Amer du Département de pathologie de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, ont découvert que les métastases du mélanome, cancer de la peau agressif, atteignent le cerveau en "trompant" le système immunitaire: elles se "déguisent" en cellules immunitaires mobilisées contre des lésions simulées des tissus cérébraux et parviennent au cerveau en utilisant la voie qui s'ouvre à elles à cet effet. Suite à cette découverte, les chercheuses ont également mis au point une méthode neutralisant ce mécanisme de fraude sophistiqué, qui pourrait dans l'avenir empêcher le développement de métastases cérébrales chez les patients atteints de mélanome.

HilaDoronNeta Erez MalakAmerL'étude, menée en collaboration avec le Prof. Ronit Satchi-Fainaro, directrice du laboratoire de recherche sur le cancer et de nanotechnologie de l'Université de Tel-Aviv, a été récemment publiée dans la revue Cell Reports.

"Le cancer de la peau du type mélanome est une maladie violente et mortelle, principalement parce qu'elle envoie des métastases vers les organes vitaux et, dans de nombreux cas, au cerveau", explique le Prof. Neta Erez, qui dirige le Département de pathologie de la Faculté de médecine de l'UTA. Nous avons voulu savoir comment les cellules cancéreuses arrivent à contourner les défenses naturelles du cerveau, et à y pénétrer pour créer des métastases".

Comment les cellules cancéreuses "trompent" le système immunitaire"

"Sur la base de recherches antérieures menées dans notre laboratoire, nous nous sommes concentrées sur des cellules du tissu cérébral appelées histiocytes, situées entre autre dans la barrière hémato-encéphalique qui protège le système nerveux central, et dont le rôle consiste à maintenir la structure normale du cerveau", poursuit-elle. "Dans le cas d'une lésion du tissu cérébral, ces cellules sécrètent des substances définies comme facteurs inflammatoires qui envoient des signaux dans tout le corps aux cellules du système immunitaires responsables du processus inflammatoire et les appellent à arriver vers le cerveau. Les cellules inflammatoires absorbent le message par le biais de récepteurs spécifiques et se rendent vers le cerveau par la une voie qui s'ouvre pour elles pour leur venir en aide. Nous avons examiné le lien possible entre ce mécanisme vital et le mécanisme métastatique du mélanome".

Pour réaliser cette étude, les chercheuses ont utilisé des modèles murins porteurs de mélanome, ainsi que des tissus de métastases enlevées à des patients lors d'opérations chirurgicales. Procédant à un isolement des histiocytes du tissu cérébral afin de réaliser leur caractérisation moléculaire, ils ont constaté une augmentation significative de la production des facteurs inflammatoires, par rapport aux valeurs normales, en particulier une recrudescence très importante d'une petite protéine appelée CXCL10. Effectuant en outre une coloration spécifique de sections de tissu cérébral pour y localiser les histiocytes ainsi que les facteurs inflammatoires qu'ils sécrètent, elles ont constaté que ceux-ci entraient en action et sécrétaient des facteurs inflammatoires dès le début de la maladie, avant le développement des métastases, alors que le mélanome en est encore au stade initial de croissance sur la peau.

Examinant alors les cellules de mélanome, elles ont découvert que, dans certaines d'entre elles, était activé un récepteur du facteur inflammatoire CXCL10 secrété par les histiocytes, exactement similaire au récepteur des cellules inflammatoires du système immunitaire. En d'autres termes, les cellules cancéreuses absorbent le facteur inflammatoire et répondent à l'appel destiné en fait aux cellules du système immunitaire. C'est ainsi qu'elles "trompent" ce système et utilisent sa voie normale pour atteindre le cerveau et le pénétrer.

Vers de futurs traitements

"Après avoir découvert ce mécanisme, nous avons voulu savoir s'il y avait un moyen de le bloquer et d'arrêter le processus métastatique", commente le Prof. Erez. "En utilisant des méthodes génétiques, nous avons donc neutralisé le récepteur du facteur CXCL10 dans les cellules de mélanome afin qu'elles ne puissent pas le reconnaître et réagir à l'appel des histiocytes". Les résultats sur modèles murins sont prometteurs: le processus de formation des métastases cérébrales s'est avéré beaucoup moins développé chez les souris chez lesquelles le récepteur a été neutralisé, par comparaison avec celles du groupe témoin dans lequel le récepteur a continué à fonctionner.

"Dans cette étude, nous avons découvert un mécanisme sophistiqué par lequel les cellules cancéreuses du mélanome de la peau parviennent à déjouer le système immunitaire, à pénétrer le cerveau et à produire des métastases", conclut le Prof. Erez. "Nous avons également trouvé une manière de bloquer ce mécanisme par des moyens génétiques, en neutralisant le récepteur transformé par les cellules de mélanome en facteur inflammatoire envoyé du cerveau vers les cellules du système immunitaire. Nous pensons que ces découvertes seront susceptibles de constituer dans l'avenir la base du développement de traitements efficaces qui empêcheront la formation des métastases cérébrales chez les patients atteints de mélanome".

Sur la photo, de droite à gauche: le Dr. Hila Doron, le Prof. Neta Erez, la doctorante Malak Amer (crédit: Tamar Shami)

Important :

Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

Vous pouvez soutenir la recherche à l’Université de Tel-Aviv en vous adressant à nos bureaux à Paris : afauta@wanadoo.fr  ou à Tel-Aviv : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

 

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Le modèle informatique de l'Université de Tel-Aviv qui va révolutionner le traitement des maladies cardiaques

Le Dr. Gil Marom, de l'Ecole d'Ingénierie mécanique de l'Université de Tel-Aviv, a mis au point un outil capable de produire des simulations informatiques pouvant détecter les changements dans la structure tissulaire des valves cardiaques, permettant ainsi de mieux comprendre la biomécanique de l'activité cardiaque, d'identifier les problèmes chez les patients et d'améliorer leur traitement.

CoeursLes maladies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité dans les pays développés (près de 30% de l'ensemble des décès chaque année). Pourtant, la médecine ne sait pas encore tout sur le fonctionnement de l'organe complexe qui est au centre de notre système sanguin.

Des 'super-valves' qui doivent fonctionner pendant toute notre vie

Notre cœur est comparable à une pompe puissante qui fonctionne 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 pour réguler le flux du sang et de l'oxygène dans nos organes. Le flux sanguin est contrôlé par quatre valves à sens unique situées entre les cavités cardiaques : l'une sépare l'oreillette droite du ventricule droit, la seconde se trouve entre celui-ci et l'artère pulmonaire qui propulse le sang vers les poumons où il recueille l'oxygène (valve pulmonaire), la troisième entre l'oreillette gauche et le ventricule gauche et la quatrième entre le ventricule gauche et l'artère l'aorte, qui mène le sang oxygénée vers tous les tissus de l'organisme (valve aortique) .

"La complexité physique du système cardiovasculaire est l'une des principales raisons nécessitant l'utilisation de modèles informatiques, ou simulations", explique le Dr. Marom. "L'action de pompage du sang par le cœur est provoquée par la contraction du myocarde, le muscle cardiaque, elle-même contrôlée par le système de conduction électrique du cœur, le sens de la circulation sanguine étant déterminé par les valves cardiaques. Les simulations sur ordinateur permettent de réaliser des essais virtuels et d'explorer différentes options pour traiter le même patient".

Gil MaromLa possibilité de comparer plusieurs cas de figure chez un même patient permet d’étudier l’effet d’un paramètre spécifique sur le fonctionnement de son système, de l’isoler d’autres facteurs et ainsi de dégager les tendances qui caractérisent le problème.

Outre ses implications importantes dans le domaine médical, l'étude est également passionnante sur le plan de l’ingénierie. "Contrairement aux études d'ingénierie classiques où l'on connait bien les caractéristiques du problème, le corps humain présente une grande diversité tant sur le plan de la population que des maladies", explique le Dr. Marom. La conception et l'utilisation de valves est courante en ingénierie, mais selon lui, les valves cardiaques constitue un type particulier de 'super-valves': en effet, leurs feuillets flexibles doivent subir des déformations majeures à chaque cycle cardiaque (un par seconde), résister à des pressions élevées par rapport à leur résistance mécanique et, en fait, fonctionner sans arrêt pendant toute notre vie.

Augmenter les chances de succès de la greffe 

Par conséquent, il n’est pas surprenant qu'un grand nombre de maladies cardiaques connues soient en fait des problèmes de valves cardiaques. Des traitements existent déjà, sous forme de réparation ou de remplacement de la valve par chirurgie à cœur ouvert, et ces dernières années, également la possibilité d'implanter une valve par cathéter. Mais jusqu'à présent, les interventions sont réalisées uniquement sur la base des informations existantes.

"Les modèles informatiques que nous développons permettent de mieux comprendre les implications biomécaniques du traitement, d'évaluer les risques de complications diverses et en fait d'examiner les options de traitement avant même de toucher au patient", explique le Dr. Marom. "Par exemple, nos modèles peuvent aider les chirurgiens à choisir la diminution souhaitable du diamètre de la valve malade pour l'amener à fonctionner correctement. Même dans le cas des implants par cathéter pour traiter la sténose aortique, nous pouvons, en fonction des résultats de la simulation, recommander la taille de valvule appropriée, l'emplacement optimal de l'implant et la meilleure manière de le réaliser afin de réduire les risques de fuites, de déplacement de la valvule implantée en raison des contractions cardiaques, et l'endommagement du système de conduction électrique cardiaque par la pression exercée par l'implant sur le cœur. Les mêmes conclusions peuvent également aider à concevoir de nouvelles prothèses valvulaires fonctionnant mieux et à réduire les risques de complications post-greffes.

Le Dr. Marom et son équipe tentent maintenant de comprendre l’activité des mécanismes de coagulation du sang sur les feuillets des valves transplantées, dans le but de répondre aux besoins de nombreux patients actuellement non traités en raison du risque chirurgical élevé. "Notre objectif est de comprendre pleinement toutes les fonctions cardiaques afin d'améliorer les traitements existants, et de développer de nouveaux implants capables de supporter les contraintes mécaniques subies par cet organe complexe, améliorant ainsi la qualité de vie des patients ", conclut le Dr. Marom.

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Une activité sexuelle fréquente peut aider à vivre plus longtemps après une crise cardiaque, d'après une étude de l'Université de Tel-Aviv

D'après une étude réalisée par la doctorante Shlomit Brandis Kepler de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv sous la direction du Prof. Yariv Gerber, le taux de survie à long terme après un infarctus du myocarde augmente chez les patients ayant davantage de rapports sexuels.

LoveL'étude, a laquelle ont également participé les Dr. Uri Golbourt de la Faculté de Médecine de l'UTA et Yael Benyamin de l'Ecole de Travail social, a été publiée dans l'American Journal of Medicine.

"Des études antérieures ont montré une corrélation inverse entre la fréquence de l'activité sexuelle et la mortalité au sein de la population en général", commente Shlomit Brandis Kepler, doctorante au Département d'épidémiologie et médecine préventive de l'Ecole de santé publique de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv. "Nous avons voulu évaluer la relation entre l'activité sexuelle et la survie à long terme chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu, et avons observé une corrélation inverse entre la fréquence rapportée de leur activité sexuelle et le taux de mortalité".

Un risque de mortalité diminué de 27%

Les chercheurs ont effectué un suivi sur 22 ans de 1 120 patients ayant survécu à une crise cardiaque, sortis de 8 hôpitaux en Israël, et âgés de 65 ans et moins (leur âge moyen au début de l'étude était de 53 ans). Les participants ont signalé la fréquence de leurs activités sexuelles pendant l'année ayant précédé leur hospitalisation, cinq ans après et de nouveau au bout de 10 à 13 ans. Les chercheurs ont également relevé des données sociodémographiques et cliniques.

D'après les résultats, les patients ayant eu des relations sexuelles plus d'une fois par semaine pendant la période de suivi ont vu diminuer leur risque de décès de 27% sur l'ensemble de la période, par rapport à ceux qui n'ont eu aucune relation; ceux ayant eu des rapports une fois par semaine, de 12% et les patients ayant eu des relations intimes occasionnelles moins d'une fois par semaine, de 8% par rapport à ceux n'en ayant pas eu du tout.

Yariv GerberL'activité sexuelle plus faible était associée à un âge plus avancé, au sexe féminin, au manque de partenaire stable, et à la présence d'autres troubles médicaux (comorbidité). L'âge moyen des personnes ayant déclaré ne pas avoir de relation sexuelle était de 57,5 ans, contre 49 ans pour celles ayant des rapports plus d'une fois par semaine. Environ 94% des personnes ayant des relations sexuelles plus d'une fois par semaine avaient un partenaire de vie stable, contre seulement 31% de celles sans relations sexuelles. Enfin, parmi les participants ayant des rapports sexuels fréquents, 69% ont déclaré n'avoir aucune autre maladie chronique, contre 46% parmi ceux n'ayant pas de rapports sexuels.

En conclusion, les résultats de l'étude suggèrent une corrélation entre une activité sexuelle accrue et une mortalité plus faible après un infarctus du myocarde. Les auteurs soulignent également que les personnes sexuellement actives ayant présenté un taux de mortalité plus bas étaient aussi celles qui étaient physiquement plus actives et plus jeunes au départ, deux facteurs positifs pour la protection cardiaque. Enfin, les résultats de la recherche sont également limités par le fait que les participants aient déclaré eux-mêmes leur activité sexuelle, qu'ils venaient d'un seul pays et que 14% seulement étaient des femmes. Cependant, ces résultats viennent corroborer les précédentes recherches indiquant que l'activité sexuelle est bénéfice pour la santé cardiaque.

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Un test sanguin pour détecter le cancer du poumon basé sur une technologie développée à l'Université de Tel-Aviv

La start-up israélienne Savicell est en train de développer un test, basé sur une technologie mise au point par le Prof. Fernando Patolsky, de l'Ecole de chimie de l'Université de Tel-Aviv, capable de détecter le cancer du poumon au stade 1, c'est-à-dire lorsqu'il est encore curable, par une méthode révolutionnaire, le diagnostic par immuno-métabolisme.

Fernando Patolsky 023 575De tous les cancers, celui du poumon est le plus meurtrier, en grande partie parce qu'il est très difficile à diagnostiquer de bonne heure. Les poumons ne possédant que très peu de terminaisons nerveuses, ce type de cancer ne provoque pas de symptômes douloureux tant que la tumeur n’est pas suffisamment développée, et à ce moment-là, il est souvent trop tard. Selon Giora Davidovits, PDG de la startup, un cancer du poumon détecté au stade 1 possède un taux de survie de 80%. Au stade 3, il chute à 13-14%, et au stade 4, il n'est plus que de 4%. De plus, la plupart des cancers du poumon détectés précocement le sont généralement par hasard, le patient étant soumis à une radiographie pour un problème totalement différent.

L'activation métabolique est spécifique à chaque maladie

Cependant, jusqu'à présent le seul moyen d'obtenir un diagnostic certain est la biopsie, procédure extrêmement invasive et risquée, et les médecins préfèrent attendre de détecter les modifications dans le temps à l'aide du scanner. Néanmoins, s'il s'agit bien d'un cancer, le diagnostic final peut être tragiquement en retard.

L’alternative proposée par la startup est basé sur une combinaison de la technique de la biopsie liquide, domaine en plein essor, qui permet de détecter les tumeurs par une analyse de sang, et d'une méthode développée dans le laboratoire du Prof. Patolsky à l'Université de Tel-Aviv, le diagnostic par immuno-métabolisme, qui explore l'activité métabolique du système immunitaire pour détecter le cancer et en mesurer le stade.

fernando patolsky 180x180Alors que les autres tests de biopsie dans le sang recherchent les tumeurs en séquençant l'ADN, le diagnostic par immuno-métabolisme en développement dans le laboratoire du Prof. Patolsky mesure l'état métabolique des cellules immunitaires circulant dans le sang. D'après les chercheurs, les cellules immunitaires adoptent des 'signatures' métaboliques particulières lorsqu'elles rencontrent différentes pathologies, c'est-à-dire que l'activation métabolique est spécifique à chaque maladie.

"Le diagnostique par immuno- métabolisme est un test sanguin simple, à haut débit, de cellules mononucléaires périphériques du sang humain (hPBMC) mis au point par notre groupe et qui fait actuellement l’objet d’une enquête clinique", explique le Prof. Patolsky, qui exerce également les fonctions de chercheur principal de la société Savicell. "Il est basé sur l'obtention simultanée pendant une heure d'un large spectre de profils de taux d'activité métabolique, en réponse à des concentrations croissantes de divers nutriments et stimulants",

Une sensiblité de 91%

Sur la base de cette méthode, la startup a mis au point un kit de diagnostic comprenant 384 'puits', chacun contenant l’un des 16 stimulants chimiques en concentrations croissantes. Lorsque les cellules immunitaires extraites du sang du patient entrent en contact avec les stimulants, elles utilisent l’énergie (c’est-à-dire que leur métabolisme est activé) de manière différente. Le dispositif mis au point par la startup peut alors identifier le cancer du poumon avec une sensibilité de 91%, et ce en quelques heures, au lieu de jours, voire de semaines, nécessaires aux biopsies liquides basées sur le séquençage génétique.

Le produit n'est pas encore disponible dans le commerce; le développement est en cours de finalisation et les études cliniques se poursuivent. Cependant, la startup a déjà levé 9 millions de dollars et dispose de laboratoires de recherche et développement à Haïfa, et d'un bureau américain à Boston.

Si Savicell est pour le moment centrée sur le diagnostic du cancer du poumon, les chercheurs du laboratoire du Prof. Patolsky souhaitent dans un proche avenir élargir leur plan de recherche clinique à des études axées sur l’application de leur approche pour le diagnostic des cancers du sang, des maladies auto-immunes et des maladies infectieuses, ainsi que pour le suivi du traitement de ces maladies.

 

Photo: le Prof. Fernando Patolsky dans son laboratoire (crédit: Michal Roche-Ben-Ami)

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Des chercheurs de l’Université de Tel-Aviv ont trouvé un moyen d’empêcher la formation des métastases cérébrales

D’après une étude menée conjointement par le Dr. Amit Benbenishty de l'École des neurosciences de l’Université de Tel-Aviv, le Dr. Pablo Blinder de la Faculté des sciences de la vie et le Prof. Shamgar Ben-Eliyahu de l'École des sciences psychologiques, l'injection d'un adjuvant immunologique connu, contenant un ADN synthétique, utilisé dans certains vaccins pour renforcer la réponse immunitaire, pourrait constituer un moyen efficace de prévenir la formation des métastases cérébrales mortelles après l’ablation d’une tumeur.

cerveauLa recherche, réalisée en collaboration. avec le Dr. Lior Mayo de l'Ecole des neurosciences de l’UTA, et les Prof. Neta Erez de l'Ecole de médecine et Dritan Agalliu du Centre médical de l'Université Columbia, a été publiée dans la revue PLoS Biology.

"Environ 20 à 40% des patients atteints d'un cancer du poumon, du sein ou d'un mélanome développent des métastases cérébrales, pour lesquelles aucun traitement actuel n’est inefficace", explique le Dr. Blinder. "L’ablation chirurgicale des tumeurs agressives est généralement essentielle, mais la période qui précède immédiatement l’opération, de même que celle qui lui fait suite nécessitent l'arrêt momentané de tout traitement par chimiothérapie ou radiothérapie, créant un potentiel élevé de formation et de progression rapide des métastases mortelles. Notre étude a montré qu'une injection intraveineuse de CpG-C, stimulateur immunologique à base d'ADN synthétique, réduit le développement des métastases cérébrales au cours de cette période. Administré de cette manière, le médicament franchit la barrière hémato-encéphalique activant la microglie, cellules immunitaires du système nerveux central, et  éradique les cellules tumorales envahissantes".

Un profil de sécurité prometteur chez l'être humain

Pour tester l'efficacité de ce médicament, l'équipe de recherche a utilisé une batterie de techniques d'imagerie de pointe, afin d’examiner la progression tumorale sur des  modèles murins, et de découvrir les cellules immunitaires spécifiques impliquées dans la mise en route de l’effet protecteur contre les métastases cérébrales.

Pablo blinder"Actuellement, les patients atteints d'un carcinome du poumon à petites cellules, forme particulièrement maligne du cancer du poumon, suivent une radiothérapie préventive du cerveau entier afin de réduire les métastases cérébrales, mais ce traitement entraîne de nombreux effets secondaires négatifs", explique le Dr. Blinder. "Notre approche prépare les ‘troupes immunitaires’ au combat, à la fois dans le cerveau et dans le reste du corps. Elle n’est pas spécifique à une tumeur, et son profil de sécurité est prometteur chez l’être humain. Le groupe de recherche du Prof. Ben-Eliyahu, entre autres, a déjà montré que ce médicament est bénéfique à la fois contre les tumeurs primaires et contre les métastases dans d’autres organes. Nous espérons qu’il pourra être utilisé comme traitement préventif pour différents types de tumeurs, dans le but de prévenir ou de réduire les métastases cérébrales".

Ce nouveau traitement pourrait être administré à des patients cancéreux devant subir une intervention chirurgicale en vue d’ablation d’une tumeur plusieurs jours avant l'opération et pendant quelques semaines après. Les chercheurs mènent actuellement plusieurs études pour vérifier qu’il ne met pas en danger la santé des patients, ni le succès de l’intervention chirurgicale.

Shamgar Ben Elyahu"Nous avons pu vérifier que ce traitement ne perturbe pas la cicatrisation des tissus, ce qui est important pendant la période postopératoire", a déclaré le Prof. Ben-Eliyahu. "De plus, il ne semble pas augmenter le risque d'autres complications communes liées aux interventions chirurgicales, comme une réaction inflammatoire postopératoire exagérée. Nous testons actuellement l'utilisation simultanée potentielle de médicaments anti-inflammatoires qui se sont également avérés efficaces pour la réduction des risques de métastases péri-opératoires, et pourraient atténuer les réactions inflammatoire délétères après l’intervention chirurgicale, et éventuellement au traitement CpG-C. Si ces tests réussissent, nous prévoyons de passer aux premiers essais cliniques sur des patients atteints de cancer ".

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