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05 Mar 2019
07:00PM -
UNE SOIREE CHEZ DAVID BEN-GOURION

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Médecine

Une technologie de l'Université de Tel-Aviv pour le traitement de l'autisme passe au stade du développement par l'industrie

Une technologie innovante pour le traitement des maladies neuropsychiatriques, en particulier l'autisme, basée sur des vésicules (exosomes) administrées par voie intranasale, mise au point par le Prof. Dani Offen, de la Faculté de médecine et de l'Ecole des neurosciences de l'Université de Tel-Aviv, a été acquise par le laboratoire de produits pharmaceutiques israélien Stem Cell Medicine qui va la développer en priorité, a récemment annoncé Ramot, la société de transfert de technologie de l'Université.

Dany OfenTraiter l'autisme par spray nasal ? Ce sera peut-être bientôt possible. L'entreprise de biotechnologie Stem Cell Medicine Ltd. (SCM), qui développe de nouveaux traitements pour les indications neurologiques, notamment la sclérose en plaques et les douleurs neuropathiques, vient d'acquérir une licence pour l'exploitation d'une technologie innovante pour le traitement des indications neurodégénératives et neuropsychiatriques, en particulier des troubles du spectre autistique (TSA), appelée MSC-exo, développée à l'Université de Tel-Aviv par le Prof. Dani Offen et dont le brevet a été déposé par Ramot. Le traitement repose sur des vésicules, les exosomes, dérivés de cellules souches adultes administrées par voie intranasale.

Les troubles du spectre autistique (TSA), dénomination officielle de l'autisme depuis 2013, est un groupe de troubles du développement neurologique caractérisé par trois symptômes principaux: une déficience grave des interactions sociales et des compétences de communication, une majoration des comportements répétitifs et une rigidité cognitive. La prévalence des TSA est en augmentation régulière chez les enfants au cours de ces dernières années, et en l'absence de traitement efficace, constitue un besoin médical croissant et sans réponse. Selon le Département américain de la santé, la prévalence de l'autisme chez les enfants américains est passée de 1 enfant sur 110 en 2010 à 1 sur 59 en 2018, ce qui en fait l'invalidité développementale à la croissance la plus rapide, sans aucun médicament actuellement approuvé.

Une progression rapide vers le développement clinique

Les études précliniques du traitement intranasal MSC-exo développé à l'Université de Tel-Aviv ont montré une amélioration significative de plusieurs comportements liés à l'autisme: multiplication des interactions sociales et des vocalisations émises, réduction des comportements répétitifs et amélioration significative des comportements maternels de récupération. Aucun symptôme négatif n'a été observé.

Selon le Dr. Ditza Zachor, directrice du Centre pour le traitement de l'autisme du Centre médical Assaf Harofeh: "Les exosomes dérivés des cellules souches constituent une nouvelle technologie prometteuse qui a fait preuve d'une forte efficacité lors des études précliniques, et fournissent une orientation de développement clinique pour le traitement de l’autisme chez les enfants et les adultes, besoin médical de plus en plus important et actuellement sans réponse".

D'après Ehud Marom, président de la société SCM : "Le traitement intranasal est particulièrement bien adapté aux patients pédiatriques atteints de Troubles du Spectre autistique. Compte tenu des résultats encourageants obtenus par la technologie MSC-exo, nous nous sommes engagés à investir dans ce traitement. Le programme fait partie de nos priorités et correspond à notre objectif de commercialiser de nouveaux traitements pour les affections neurologiques, notamment l'autisme. Nous progressons rapidement des tests précliniques au développement clinique et prévoyons de financer ce programme en collectant 30 millions de dollars à travers des partenariats et des investissements".

 

Important :

Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

Vous pouvez soutenir la recherche à l’Université de Tel-Aviv en vous adressant à nos bureaux à Paris : afauta@wanadoo.fr  ou à Tel-Aviv : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Traitement de la surdité: avancée importante à l'Université de Tel-Aviv

Une étude dirigée par le Prof. Karen Avraham, Vice-doyenne de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, et réalisée par le doctorant Ofer Yizhar-Barnea, a révélé les commutateurs qui activent ou inhibent les gènes de l'oreille interne. Selon les chercheurs, ces résultats pourraient aider à traiter la dégénérescence des cellules acoustiques, suite au bruit et au vieillissement, sauvant ainsi l'audition de millions de personnes dans le monde.

Karen avraham 3L’étude, menée en coopération avec des chercheurs de l’Université de Washington à Seattle et de l’Institut italien de Technologie de Milan, a été récemment publiée dans la revue Scientific Reports.

"466 millions de personnes dans le monde, dont 34 millions d'enfants, souffrent d'une déficience auditive importante pour des raisons diverses", indique le Prof. Avraham. "L'une des principales causes de la perte auditive est la dégénérescence et la mort des cellules ciliées de l'oreille interne". Elle explique qu'un bébé avec une audition normale nait avec dans chaque oreille 16 000 cellules ciliées, cellules sensibles responsables de l'absorption des ondes sonores et de leur conversion en signaux électriques captés par le cerveau.

Ces cellules peuvent être endommagées par le bruit, les médicaments, des causes génétiques et le vieillissement, et ne peuvent pas se régénérer. "Notre approche du problème consiste à manipuler les gènes de l'oreille, c'est-à-dire activer et / ou désactiver les gènes pour permettre la régénération des cellules ciliées, et éventuellement en créer de nouvelles", ajoute-t-elle.

Une cartographie complète des gènes de l'oreille interne

Les chercheurs ont réussi à réaliser une cartographie complète des commutateurs épigénétiques impliqués dans le développement de l'oreille interne, partie interne de l'oreille où se trouvent le système auditif et le système de l'équilibre. Les commutateurs épigénétiques sont des "commutateurs d'activation et de désactivation" des gènes activés ou non dans des organes spécifiques et qui fonctionnent donc différemment selon les organes.

Le but de la 'carte' était de permettre aux chercheurs d'examiner quels sont les gènes inhibés et quels sont ceux qui fonctionnent pour permettre une audition correcte. À cette fin, ils ont extrait l'ADN du tissu de l'oreille de souris et y ont ajouté une substance appelée bisulfite, qui signale les substances qui se lient à l'ADN, les méthyles, et inhibe les gènes dont l'activité dans l'oreille interne est inutile. Ils ont ensuite utilisé une technologie de séquençage en profondeur de l'ADN leur permettant de cartographier les points de liaison.

Ofer Yizhar BarneaGrâce à cette cartographie, les chercheurs ont identifié des gènes qu'on ne savait pas jusqu'à présent être impliqués dans le fonctionnement auditif. Ils ont notamment découvert que le mode d'action des méthyles dans les cellules de l'oreille interne est similaire à celui des neurones dans le cerveau, qui permet des modifications de la cellule au cours de sa vie.

Selon eux, cette découverte pourrait également indiquer une souplesse dans le profil des gènes impliqués dans les processus de l'oreille interne, qui pourrait augmenter les chances de régénération des cellules ciliées au moyen d'une intervention appropriée.

"Nous avons été inspirés pour nos travaux de vidéos d'enfants et d'adultes sourds après une implantation cochléaire. Mais les solutions d'audioprothèses et d'implants cochléaires ne sont pas optimales", dit le Prof. Avraham. "Nous espérons que nos recherches conduiront au développement de traitements innovants dans l'avenir et que la manipulation de l'expression des gènes au moyen de modifications de la méthylation permettront la réhabilitation des cellules ciliées qui ont dégénéré et même la production de nouvelles cellules, sauvant ainsi l'audition de millions de personnes dans le monde".

Le biochimiste lauréat du Prix d'Israël Prof. Haim Cedar de l'Université hébraïque de Jérusalem a déclaré au sujet de cette étude : "Nos gènes fournissent des instructions pour construire les éléments de base du système auditif, mais pour comprendre comment ces composants sont contrôlés pour créer une audition normale, il faut des informations supplémentaires. L'étude du Prof. Avraham nous donne pour la première fois un aperçu de ce mécanisme de l'intérieur ainsi que des connaissances qui nous permettront peut-être de prévenir ou corriger un large éventail de déficiences auditives".

 

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv fabriquent des tissus cellulaires personnalisés permettant des greffes sur tout organe du corps

Un groupe de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Tal Dvir, directeur du laboratoire d'ingénierie tissulaire de la Faculté des Sciences de la vie, a réussi à fabriquer des tissus humains à partir de cellules graisseuses du patient lui-même reprogrammées en cellules souches et développées à l'intérieur d'un hydrogel fait également des bio-matières du même patient. La nouvelle méthode permet de créer le tissu de n'importe quel organe de manière totalement personnalisées et de réaliser des greffes cardiaques, cervicales, médullaires et même nerveuses en évitant le rejet de l'implant causé par l'emploi de matières synthétiques ou animales.

Tal Dvir laboL'étude, menée par le Dr. Reuven Edri et les doctorants Nadav Noor et Idan Gal, en collaboration avec les Prof. Dan Peer et Irit Gat Viks du Département de recherche cellulaire de l'UTA, et le Prof. Lior Heller du Centre médical Assaf HaRofeh, a été publiée la semaine dernière dans la revue scientifique Advanced Materials.

"Nous travaillons à cette recherche depuis un peu plus de trois ans", explique le Prof. Dvir. "Le but est de fabriquer n'importe quel tissu de l'organisme à partir d'une petite parcelle de graisse prélevée sur le malade, que nous pouvons ensuite greffer sans créer de réactions extérieures".

Comment se produit le processus ? "Nous prélevons par biopsie une petite parcelle de graisse du patient, et séparons les cellules graisseuses de la matière extracellulaire. Nous reprogrammons ensuite les cellules extraites pour en faire des cellules souches pluripotentes capables de générer tous les types de cellules du corps. Avec la matière extra-cellulaire, collagène et sucres du tissu graisseux, nous fabriquons un hydrogel qui constitue une sorte de support de culture des cellules personnalisé pour chaque malade. Nous combinons ensuite les cellules souches obtenues à l'hydrogel, et les transformons en tissus souhaités que nous pouvons greffer sur tout organe endommagé de l'organisme sans créer de réaction de rejet".

Régénérer n'importe quel organe

Selon le Prof. Dvir, l'ingénierie tissulaire emploie actuellement des cellules du patient cultivées dans des matières biologiques, synthétiques ou naturelles dérivées de plantes ou d'animaux comme le porc, pour les assembler en tissus. Après transplantations, ceux-ci peuvent causer des réactions du système immunitaire aboutissant souvent au rejet de la greffe. "Nous montrons pour la première fois que l'on peut fabriquer des tissus à la fois à partir de cellules prélevées sur un malade spécifique et des matières biologiques de ce même malade, et ce uniquement grâce au prélèvement d'un morceau de graisse. C'est cette combinaison entre l'emploi des cellules du malade et de l'hydrogel composé de la matière extra-cellulaire pour développer le tissu qui fait la spécificité de notre étude. C'est la première fois qu'à la fois les cellules et les matières qui constituent le substrat de croissance du tissu sont prises sur le même malade. A partir de ce simple petit morceau de graisse, nous pouvons créer aussi bien du tissu sanguin, ou graisseux pour les opérations de reconstitution esthétique, de la moelle osseuse pour les personnes souffrant de lésions médullaires et même du tissu nerveux pour les personnes atteintes du Parkinson. Nous pensons que cette technologie permettant de fabriquer tout implant totalement personnalisé permettra de régénérer n'importe quel organe avec un risque minimum de réaction immunitaire".

Les chercheurs tentent actuellement de recréer des tissus médullaire et cardiaque. Ils commencent également à étudier la possibilité de fabriquer un tissu neurotransmetteur pour traiter la maladie du Parkinson. Dans l'avenir, ils ont l'intention de régénérer d'autres organes, y compris les intestins et les yeux, en utilisant de la même manière les propres cellules et matières biologiques du patient.

Une garantie sous forme de parcelle graisseuse ?

Comment ce processus va-t-il changer la médecine dans l'avenir ? "Je voudrais que chaque individu possède une sorte de 'garantie' sous la forme d'une parcelle graisseuse prélevée et conservée 'au cas où'", conclue le Prof. Dvir. "Nous pourrions alors créer suivant le besoin, de manière totalement personnalisée et adaptée personnellement au malade, tout tissu souhaité, qu'il s'agisse de réparer une déchirure de la moelle épinière, de traiter la maladie de Parkinson ou de coller un patch après une crise cardiaque".

 

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv développent un traitement pour la prévention de l'autisme

Un groupe de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Illana Gozes, de la Faculté de médecine et de l'Ecole des neurosciences, en collaboration avec des chercheurs de l'Université McGill au Canada et du Centre de biotechnologie tchèque BIOCEV, a découvert qu'un traitement dès la naissance par la protéine NAP 'normalise' la mutation du gène ADNP qui joue un rôle central dans le développement cognitif. Selon les chercheurs, cette avancée va ouvrir la voie à la genèse d'un nouveau médicament pour le traitement du syndrome ADNP, qui compte parmi les principales causes du retard du développement et de l'autisme chez les enfants.

illana gozes 1024x640L'étude, réalisée par les doctorants doctorat Gal Hacohen-Kleiman, Shlomo Sragovich, Gidon Karmon et Iris Grigg, a été publiée dans la revue scientifique Journal of Clinical Investigation, l'une des plus prestigieuses du monde spécialisée sur les aspects fondamentaux de la recherche clinique.

« Il y a près de 20 ans, nous avons découvert dans mon laboratoire un gène du nom d’ADNP dont la déficience empêche la formation du cerveau, causant la mort de l'embryon à un stade précoce », explique le Prof. Gozes. « Par la suite, nous avons constaté que le même gène possède un rôle dans le développement de la cognition, et que les embryons qui présente un manque partiel d'ADNP survivent, mais souffrent tout au long de leur vie de retard mental, et souvent également d'autisme. De plus, nous avons repéré et réussi à reproduire la protéine codée par le gène à partir d’un de ses segments actifs, appelé NAP. Au cours de ces dernières années, avec le développement de la technologie du séquençage génétique, on a découvert chez certains enfants atteints d'autisme et / ou de retard mental des mutations aléatoires du gène ADNP qui ont probablement lieu au cours de la grossesse: la protéine produite est plus courte que la norme, l’enfant souffrant alors d’un déficit partiel en ADNP. Nous avons cherché à vérifier si ce phénomène, appelé syndrome ADNP, est corrigible ".

Des résultats impressionnants

Pour les besoins de l'étude, les chercheurs ont utilisé des souris de laboratoire fluorescentes, porteuses du syndrome ADNP. « La matière fluorescente marque les points du cerveau où se forment les synapses, points de connexion entre les cellules nerveuses, » explique le Prof. Gozes. « On a pu constater que le nombre de synapses qui se forment dans le cerveau des sujets porteurs du syndrome, principalement dans le cortex et l'hippocampe, régions responsables de la plus grande partie de l'activité cognitive, est la moitié de celui des synapses qui se forment dans le cerveau d’une souris saine. Ces souris ont montré des signes caractéristiques du retard du développement, des difficultés sociales et une hypersensibilité, comme les enfants souffrant d'un retard mental et d'autisme.

La phase suivante a été celle de l’application du traitement : injection quotidienne du segment NAP dès la naissance, suivi d’un traitement sous forme de spray nasal. Les résultats ont été impressionnants : les souris traitées ont fait montre d’un comportement amélioré et même normal sur toute une variété de critères: émission de sons pour appeler leur mère, aptitude à la marche et facultés de mémoire normales, capacité à faire la différence entre un sujet connu et inconnu, et développement d’une force musculaire semblable à celle des souris en bonne santé. Parallèlement, l'examen de leur cerveau a révélé qu'elles ont commencé à produire un nombre normal de synapses.

Un tremplin pour le développement d'un traitement préventif 

À l'heure actuelle le segment moléculaire NAP (également appelé 201CP) est en développement sous forme de médicament au sein de la société israélienne Coronis Neurosciences, sous contrat de licence de Ramot, la société de transfert de technologie de l'Université de Tel-Aviv. Le Prof. Gozes est également directrice scientifique de Coronis. L’entreprise a récemment reçu l'approbation de la Food and Drug Administration américaine pour le 201CP, sous le statut de médicament orphelin pour le traitement des enfants atteints du syndrome ADNP. Le plan final de développement du nouveau médicament devrait être adopté en septembre.

« Nous espérons et croyons que notre étude va pouvoir servir de tremplin pour le développement d'un traitement préventif  chez les humains », conclut le Prof. Gozes. « La prévention - même partielle, des symptômes de l'autisme et du retard du développement résultant du syndrome ADNP évitera de grandes souffrances à des milliers de parents et d'enfants partout dans le monde ».

 

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv découvrent l'horloge biologique du bronzage

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Carmit Levy et de la doctorante Hagar Malcov du Département de génétique humaine et biochimie de la Faculté de médecine, ont identifié un processus cyclique de 48 heures qui synchronise les mécanismes de défense naturels de la peau après une exposition aux rayons ultraviolets. Selon l'étude, une exposition au soleil une fois tous les deux jours permet le fonctionnement optimal de ce mécanisme et donc un bronzage également optimal et à moindre risque.

CarmitlevyL'étude, réalisée en collaboration avec le Prof. Shai Shen-Orr et la doctorante Ayelet Alpert de la Faculté de médecine du Technion, ainsi que le Dr. Mehdi Khaled du Centre Gustave Roussy en France, a été publié le 25.10.18 dans la prestigieuse revue Molecular Cell, qui lui a même consacré sa couverture.

"Au cours de l'évolution, après que l'homme ai perdu la fourrure qui protégeait son corps, notre peau a développé des mécanismes de défense naturels qui s'éveillent lors de l'exposition aux rayons du soleil", explique le Prof. Carmit Levy. "L'un d'eux est le processus de pigmentation, ou bronzage, qui crée une protection physico-mécanique de la peau. Un autre mécanisme mobilise le système immunitaire pour réparer les dommages de l'ADN produits par les rayons UV et qui peuvent causer le cancer de la peau".

L'importance de la fréquence de l'exposition

De nombreux scientifiques du monde entier étudient l'effet des rayons du soleil sur notre peau, mais selon le Prof. Levy, la plupart des recherches se concentrent sur les réactions liées à l'intensité de l'exposition. Les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv quant à eux ont examiné l'effet d'un autre facteur: la fréquence. À cette fin, ils ont exposé des échantillons de peau humaine à des rayons ultraviolets à forte intensité constante, du niveau du soleil d'été à midi, mais à des fréquences différentes: tous les jours, tous les deux jours, exposition intermittente, etc. "À notre grande surprise, nous avons constaté que le bronzage optimal est produit par une exposition tous les deux jours plutôt que quotidienne", explique le Prof. Levy. "En fait, nous avons montré l'importance de la fréquence d'exposition et avons cherché une explication à ce phénomène".

Les chercheurs du laboratoire du Prof. Levy ont étudié des échantillons de peau toutes les heures après l'exposition et rassemblé diverses données sur la réaction des systèmes de défense à l'exposition à des fréquences différentes. Entre autres, ils ont mesuré les niveaux des différentes protéines de la peau, les niveaux de pigmentation, ainsi que les phénomènes de réparation de l'ARN et de l'ADN. Ils ont constaté que des protéines exprimant certains gènes apparaissent dans la peau selon une séquence nette et bien synchronisée au cours des 48 heures suivant l'exposition aux rayons UV.

Laisser le mécanisme naturel de la peau faire son action 

AShaishenorfin d'approfondir la compréhension du processus, les chercheurs de l'UTA ont fait appel au Prof. Menashe Shai Shen-Orr de la Faculté de médecine du Technion. Le Prof. Shen-Or et sa doctorante Ayelet Alpert ont élaboré un modèle mathématique montrant que les niveaux de la protéine MITF, responsable des mécanismes de protection de la peau, augmentent et diminuent sous la forme d'une onde qui s'estompe avec le temps, activant ainsi les mécanismes de défense de la peau de manière synchronisée. Dans la mesure où cette onde se propage en 48 heures, une exposition supplémentaire pendant cette période perturbe son activité. "Imaginez que vous jetiez une pierre dans un lac qui forme des ondes concentriques qui s'étendent", explique le Prof. Shen-Orr. "Si vous lancez une autre pierre avant que la première vague ne se soit estompée, la vague créée par la deuxième pierre perturbera la propagation de la première. C'est exactement ce qui se passe dans la peau. Une exposition supplémentaire au soleil pendant l'action de la première onde de synchronisation réduit l'efficacité du système de protection de la peau".

"Nous avons découvert que le cycle biologique des mécanismes de défense de la peau est de 48 heures, contrairement à l'exposition naturelle au soleil qui se produit tous les jours, c'est-à-dire en cycles de 24 heures", conclut Levy. "Nous essayons à présent de comprendre pourquoi. Cela pourrait être associé à l'expression de la vitamine D, liée à l'exposition au soleil et qui atteint son apogée toutes les 48 heures. Dans tous les cas, nous recommandons à tous, pour obtenir une protection optimale après une exposition au soleil, de laissez le mécanisme naturel de votre peau compléter son action et de ne pas multiplier l'exposition au soleil à grande fréquence".