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Médecine

Lancement d’un centre d’innovation médicale à l’Université de Tel-Aviv pour développer des médicaments du laboratoire au stade clinique

Un centre d'innovation en médecine translationnelle pour le développement de médicaments du laboratoire au stade clinique a été lancé début février à l’Université de Tel-Aviv. Mettant à profit le formidable potentiel de recherche de l’université et ses 17 centres médicaux affiliés, il permettra pour la première fois le développement de nouveaux médicaments jusqu’au stade des essais cliniques, en minimisant les risques et les coûts de production.

doctors3 800px« L'objectif du centre est d'élargir considérablement l'arsenal de médicaments à l'avenir », a déclaré le Prof. Dan Peer, chef du Centre pour l'étude de la biologie du cancer de la Faculté des Sciences de la vie de l’Université de Tel-Aviv, qui dirigera le nouveau centre. « À cette fin, nous cherchons à tirer parti de la formidable puissance de recherche de l'université, combinée avec ses 17 centres médicaux affiliés, y compris le centre médical Sheba-Tel-Hashomer, le Rabin Medical Center et le centre médical Sourasky à Tel-Aviv. Nous avons mobilisé pour cette initiative des personnalités dominantes de l'industrie pharmaceutique, qui serviront de mentors pour les projets sélectionnés et aideront à orienter les activités de recherche dans une direction adaptée à l’industrie.

« Nous construisons des ponts  entre les universités, les hôpitaux et l'industrie »

Selon le Prof. Peer plus de 10 000 maladies sont connues de la médecine à ce jour, mais, seules quelques 500 familles de médicaments approuvés sont à la disposition des médecins pour les combattre. De plus, en raison des processus complexes de développement et de supervision, l’ajout de nouveaux médicaments au réservoir mondial se fait très lentement. Cette situation découle en grande partie des difficultés rencontrées par les chercheurs dans les universités lorsqu’ils veulent traduire leurs découvertes scientifiques en médicaments concrets, qui parviennent jusqu’à l'industrie et les cliniques et aident les patients. Le nouveau centre a été créé afin d’apporter une réponse créative et innovante à ce problème crucial.

Il mettra en œuvre un modèle révolutionnaire pour améliorer de manière significative le processus complexe de création de nouveaux médicaments, et permettra pour la première fois leur développement jusqu'au stade des essais cliniques, entre les murs de l'université. De cette manière, un grand nombre de médicaments parviendront à l'industrie à un stade très proche de la phase de production, minimisant ainsi les risques et réduisant les coûts pour les entreprises pharmaceutiques. Selon le Prof. Peer : « Le financement des recherches proviendra des donateurs et de l'Université de Tel-Aviv. Les mentors participeront bénévolement à l’entreprise, et les essais cliniques, qui peuvent être très onéreux, auront lieu dans le cadre des hôpitaux partenaires, à un coût bien moindre. Ainsi pourrons-nous amener vers l'industrie des médicaments à un stade plus avancé dont l'efficacité et la qualité auront déjà été démontrés lors d'essais cliniques initiaux, surmontant ainsi les risques pris par les entreprises pharmaceutiques dans les premières étapes du développement des médicaments ».

Ce modèle pionnier permettra d'ouvrir les portes à toute idée novatrice dans tous les domaines médicaux, y compris celles de grande envergure qui peuvent sembler un pari pour les investisseurs commerciaux. « Notre seul intérêt est le développement de nouveaux médicaments et leur succès », conclut le Prof. Peer. « Nous construisons des ponts  entre les universités, les hôpitaux et l'industrie ».

Suite au lancement du projet le 1er février 2018, un premier appel a été diffusé auprès des chercheurs de tout le campus et des médecins des hôpitaux affiliés. Toutes les propositions soumises seront examinées par un comité international d'experts et, la première année, trois projets seront sélectionnés. Plus tard, le nombre de projets passera à 10 par an.

Cancer: Une méthode innovante développée à l'Université de Tel-Aviv pour améliorer les performances des médicaments intelligents

Une nouvelle technologique révolutionnaire basée sur la biologie, mise au point par le Prof. Dan Peer, directeur du Centre de recherche sur la biologie du cancer de l'Université de Tel-Aviv, le Dr. Ranit Kedmi et Nuphar Veiga, chercheuses au Centre, en collaboration avec le Prof. Judy Lieberman de l'Université de Harvard, va permettre le ciblage des médicaments vers les cellules cancéreuses de la manière la plus efficace et la plus précise possible et de promouvoir la médecine personnalisée pour de nombreuses maladies.

DanPeer580 330 0L'étude a été publiée la semaine dernière dans la prestigieuse revue Nature Nanotechnology.

Le cancer n'est pas une maladie unique mais un ensemble de plus de 500 types d'affections présentant des caractéristiques génétiques et des profils différents. Ces dernières années, les avancées de la recherche ont permis d'appréhender en détail la signature génétique et les caractéristiques de chaque tumeur cancéreuse et de promouvoir une vision de la médecine dans laquelle chaque patient pourra être traité selon son profil personnel (prédispositions aux maladies et aux effets secondaires etc.).

'Sous-marins' et 'GPS' dans le corps humain

 "Une des méthodes innovantes de délivrance des médicaments dans le cadre de la médecine personnalisée est l'utilisation de 'véhicules' d'administration des médicaments, sortes de 'sous-marins', insérés dans le corps du patient, qui s'acheminent vers les cellules cibles des organes malades et y libèrent leur substance active", explique le Prof. Peer. "Le médicament est une molécule d'ARN qui permet de réduire au silence un gène particulier en fonction du profil du patient. Pour atteindre sa destination, le 'sous-marin' utilise une sorte de 'GPS', un anticorps du système immunitaire qui cible exactement le sous-ensemble spécifique de cellules malades et permet au médicament d'être libéré dans les cellules cibles. Le problème est que les cellules cancéreuses sont différentes les unes des autres et nécessitent également d'adapter le système GPS à chaque patient. Dans notre étude, nous avons trouvé une solution innovante à ce problème, et espérons qu'elle contribuera de manière significative à la mise en œuvre effective d'une médecine personnalisée".

Ranit kedmiPour permettre un traitement personnalisé, il faut non seulement adapter le médicament mais aussi le 'véhicule' qui puisse atteindre les cellules du patient en fonction de leurs caractéristiques. Il est donc nécessaire de créer un large éventail de ces 'sous-marins' qui puissent fournir des solutions aux divers patients, chose impossible dans l'état de la technologie existante. En effet, la connexion qui s'établit entre les anticorps (le GPS) et les transporteurs des médicaments (les sous-marins), est actuellement basée sur une approche chimique, caractérisée par de nombreuses difficultés et impliquant des processus complexes, longs et coûteux, et leurs résultats sont insatisfaisants: maitrise partielle du processus, orientation vers l'objectif et la libération de la charge médicamenteuse parfois imprécis etc.

D'innombrables combinaisons possibles 

Le procédé proposé par le Prof. Peer et ses collègues aborde le problème par une approche non pas chimique mais biologique, basée sur une protéine dite adaptatrice qui assure la liaison entre les véhicules de transport des médicaments et l'anticorps. La protéine adaptatrice se compose de deux parties: la première contient un lipide à chaîne, qui permet un lien avec le véhicule de transport du médicament, lui aussi composé de matières grasses, et la seconde partie a une affinité (attraction et ajustement naturel) élevée avec un élément permanent existant dans tous les anticorps, ce qui lui permet de se lier à des milliers, voire des millions d'anticorps différents. Ainsi sont rendues possible d'innombrables combinaisons entre les anticorps et plus encore, l'auto-assemblage des médicaments et des anticorps se liant d'eux-mêmes les uns aux autres, selon un processus simple et rapide. "Il suffit de mélanger les anticorps et les particules nécessaires en présence d'une protéine adaptatrice et ils se lient d'eux-mêmes entre eux, correctement et avec un maximum d'efficacité", explique le Prof. Peer. "Ainsi peut-on créer un 'sous-marin' performant, qui parvient exactement au bon endroit dans le corps, et conduit le bon médicament en quantité nécessaire. Avec cette méthode, nous avons été en mesure de produire en laboratoire une quantité industrielle de ces sous-marins en une heure seulement, soit une performance beaucoup plus élevée que la capacité industrielle existante actuellement. Plus important encore, l'effort de développement nécessaire pour orienter les sous-marins vers leur cible est minime".

Nuphar VeigaLes chercheurs ont testé leur méthode en laboratoire sur 8 types de cellules cibles de deux maladies différentes: le lymphome et une maladie inflammatoire de l'intestin. Dans le premier cas, ils sont parvenus à augmenter de 2,5 fois la durée de vie de souris malades du cancer du sang, avec un minimum d'effets secondaires. Dans le second, ils ont pu faire taire un gène inflammatoire dans une sous-population de cellules immunitaires, réduisant de manière significative l'inflammation des intestins.

"Il s'agit d'une percée technologique qui permet une grande avancée sur la voie de l'application d'une médecine personnalisée précise et efficace, à la fois sur le plan médical et économique", conclut le Prof. Peer. "Notre méthode permet de préparer un médicament prêt à l'injection adapté au profil génétique d'un patient spécifique en quelques semaines, par comparaison aux années de développement nécessaires avec les méthodes précédentes. Nous espérons arriver à des essais cliniques sur des patients dès que possible".

Ont également participé à l'étude des chercheurs du laboratoire du Prof. Dan Peer ainsi que du Prof. Itai Benhar de la Faculté des sciences de la vie de l'Université de Tel-Aviv, et le Dr. Mark Behlke de la société américaine IDT (Integrated DNA Technologies). La recherche a été financée par le Centre Dotan d'hémato-oncologie de l'Université de Tel-Aviv, la Fondation Helmsley pour la recherche en nanotechnologie, la Fondation Rainin et une subvention du Conseil européen de la recherche (ERC).

Des chercheurs de l'université de Tel-Aviv ont trouvé un moyen de retarder le développement du cancer du pancréas

Une équipe de chercheurs sous la direction du Prof. Ronit Satchi-Fainaro, chef du Département de physiologie et pharmacologie et du laboratoire de recherche sur le cancer et la nano-médecine de l'Université de Tel-Aviv, a réussi à développer un traitement qui inhibe de manière significative le développement du cancer du pancréas, cancer particulièrement agressif qui a notamment causé la mort de Steve Jobs. Basé sur l'observation des caractéristiques génétiques des patients qui survivent plus longtemps à la maladie, le traitement, encore au stade du laboratoire, pourra servir de base au développement d'un futur cocktail de médicaments efficace, et allonger la vie des patients atteints de la maladie et même d'autres types de cancer violents.

satchi fainaroL'étude a laquelle ont participé la doctorante Hadas Gibori et le Dr. Shay Eliyahu du groupe de recherche du Prof Satchi-Fainaro, en collaboration avec le Prof. Eytan Ruppin de l'Université du Maryland, le Prof. Galia Blum de l'Université hébraïque de Jérusalem, ainsi que le Prof. Iris Barshack et le Dr. Talia Golan du Centre médical Sheba, a été publiée le 2.1.2018 dans la revue Nature Communications.

"Le cancer du pancréas est une maladie extrêmement agressive", explique le Prof. Satchi-Fainaro. "En dépit de tous les traitements proposés par la médecine moderne, de nombreux patients atteints de ce cancer meurent dans les mois suivant le diagnostic, et 75% en moins d'un an. Cependant, sept pour cent des personnes diagnostiquées survivent cinq ans ou plus. Mais jusqu'à présent, on ne savait pas ce qui distinguait ces patients par rapport aux autres".

Une action synergique

Les chercheurs ont donc cherché à découvrir pourquoi un petit pourcentage de patients survit bien davantage que les autres. "Dans une première étape, nous avons prélevé des échantillons de cellules tumorales et examiné le niveau d'expression des gènes et des micro-ARN", décrit le Prof. Satchi-Fainaro  "Dans la plupart des cas, les résultats ont correspondu à description clinique d'un cancer violent: déficience en molécules d'ARN du type microARN- 34a, connu pour inhiber les gènes qui favorisent le cancer, et par contre haut niveau de l'oncogène Plk1, qui stimule l'activité des tumeurs cancéreuses".

Afin d'examiner la relation entre ces résultats et la durée de survie des patients les chercheurs se sont tournés vers le Prof. Eytan Ruppin, expert en bioinformatique, qui a utilisé la base de données géante TCGA - "l'atlas du génome du cancer" - et lui a appliqué des algorithmes spécifiques qu'il a développés à cet effet. Les calculs ont montré que chez les patients qui ont survécu longtemps, le rapport est inversé: niveau élevé de l'inhibiteur de cancer microARN-34a, et faible niveau de l'oncogène Plk1.

cancer pancreasPuis, afin de confirmer leurs résultats, les chercheurs ont examiné des tissus entiers de tumeurs de cancer du pancréas (au lieu d'échantillons de cellules isolées) de patients traités au Centre médical Sheba à Tel Hashomer, dont on savait déjà depuis combien de temps ils avaient survécu à la maladie. Ils ont examiné dans ces tissus d'une part les niveaux de microARN-34a et de l'autre ceux de l'oncogène Plk1. Et en effet, cette fois aussi, une relation inverse a été constatée entre les niveaux des deux marqueurs biologiques chez les patients "normaux" par rapport à ceux qui survivaient.

Les chercheurs se sont trouvés dès lors confrontés à la question critique: cette découverte pourrait-elle aider à retarder le cancer et à prolonger la vie des patients? Pour le savoir, ils ont mis au point de minuscules "véhicules de transport" de médicaments, des nanoparticules à base de polymères qui se décomposent en libérant leur chargement sous l'influence d'une enzyme spécifique se trouvant sur le site du cancer. Dans ces nanoparticules, ils ont stocké des microARN-34a (déficients chez les patients qui décèdent rapidement), et des siRNA (petits ARN interférents) qui déprime l'oncogène Plk1. Le produit a testé sur des souris de laboratoire, et les résultats sont prometteurs: les deux substances libérées simultanément sur le site de la tumeur ont agi en synergie, retardant la progression du cancer de 96% au bout de 45 jours de traitement.

"Nous pensons que notre découverte pourrait servir de base au développement d'un futur cocktail de médicaments efficace, qui allongera la vie des patients atteints d'un cancer du pancréas agressif", conclut le Prof. Satchi-Fainaro "De plus, les principes révélés par l'étude pourront constituer une infrastructure pour des recherches qui produiront des médicaments contre les autres types de cancer violents".

Le Prof. Satchi-Fainaro a été classée en 2014 au 13e rang des femmes les plus influentes en Israël par le magazine Forbes.

 

Cet article a été publié sur Siliconwadi.fr sous le titre: "Cancer du pancréas: la recherche israélienne trouve comment le retarder"

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont identifié un moyen de renverser le mécanisme biologique qui conduit à l'Alzheimer

Le Prof. Martin Kupiec et le Dr. Kobi Simpson-Lavy de l'École de biologie moléculaire et de biotechnologie de l'Université de Tel-Aviv ont identifié une protéine susceptible de subir un processus de transformation biologique inverse à celui qui aboutit à la perte des fonctions cérébrales. Les chercheurs espèrent que cette étude révolutionnaire pourra contribuer dans l'avenir au traitement de maladies telles que le diabète, la maladie d'Alzheimer et celle de Parkinson.

Alzheimer3Les résultats de la recherche ont été publiés à la fin de la semaine dernière dans la revue Molecular Cell.

Le processus de formation d'agrégats de protéines dans les cellules, qui caractérisent les maladies neuro-dégénératives du cerveau telles que la maladie d'Alzheimer était jusqu'à présent considéré comme irréversible. Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont identifié une protéine du nom de Std1 dont le processus d'accumulation est susceptible de s'inverser lorsque ses conditions d'environnement se transforment.

Un processus réversible 

" Avec l'âge des amas de protéines ou agrégats se forment dans les cellules", explique le Dr. Kobi Simpson-Lavy qui a mené l'étude dans le laboratoire de recherche du Prof. Kupiec. "Ces blocs se créent pour de nombreuses raisons, et le processus est considéré comme irréversible. Il s'agit d'un phénomène typique d'un certain nombre de maladies graves, en particulier des maladies caractérisées par une perte de la fonction cérébrale ".

En règle générale, la plupart des processus dans nos cellules sont effectués par des protéines. En temps normal, il s'agit de molécules solubles qui peuvent se déplacer d'un endroit à l'autre de la cellule. Les agrégats de protéines interfèrent avec cette capacité et sont responsables d'un certain nombre de maladies, telles que le diabète, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et l'encéphalopathie spongiforme bovine (maladie de la "vache folle"). Pour minimiser ces interférences, la cellule tente de "désassembler" ces blocs ou de les empiler dans certains emplacements.

Pour les besoins de la nouvelle étude, le Dr. Simpson-Lavy a examiné la réponse des cellules de levure à la présence de sucres. Il a constaté que l'ajout de glucose au substrat de croissance provoquait l'empilement d'une protéine nommée STD1.

Martin Kupiec"Nous nous sommes demandés si les blocs de Std1 avaient un rôle physiologique", explique le Prof. Kupiec. " Nous avons donc suivi l'évolution de ces cellules et constaté que lorsque les niveaux de glucose diminuaient, les blocs disparaissaient et la protéine STD1 revenait vers son emplacement naturel dans le noyau, où se trouve le génome de la cellule. En raison du rôle clé de la STD1 dans la réaction à la présence de sucres divers dans le substrat de croissance, nous faisons l'hypothèse que son agrégation réversible est un mécanisme de contrôle qui permet aux cellules de réagir avec rapidité à la variation des niveaux de sucre dans l'environnement de l'agrégat".

La formation des agrégats de la protéine Std1 dépend des mêmes systèmes cellulaires que ceux qui conduisent aux maladies neuro-dégénératives du cerveau. Ainsi, les chercheurs ont-ils découvert un nouveau mécanisme biologique de régulation de l'activité des gènes qui aboutit à une réversion du processus d'agrégation suite à des changements des conditions environnementales. L'étude suggère que toutes les accumulations de protéines ne provoquent pas nécessairement une maladie et qu'il est peut-être possible de transformer un agrégat irréversible en agrégat réversible.

"Ces résultats nous encouragent à continuer d'explorer le mécanisme, afin de mieux comprendre les voies du démantèlement des blocs de protéines ", conclut le Prof. Kupiec. "Cette recherche est susceptible de permettre le développement de futurs traitements des maladies neurodégénératives et d'autres affections".

 

Cet article a été publié sur Siliconwadi.fr sous le titre : "Alzheimer: des scientifiques de l'Université de Tel-Aviv ont trouvé un moyen de renverser le processus biologique"

Manger le matin fait moins grossir, d'après les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv

D'après une étude réalisée par le Prof. Daniela Jakubowicz et le Dr. Zohar Landau de la Faculté de Médecine de l'Université de Tel-Aviv, en collaboration avec le Prof. Julio Wainstein du Centre médical Wolfson et les Prof. Oren Froy et Itamar Raz de l'Université Hébraïque de Jérusalem, sauter le petit-déjeuner dérègle l'horloge des gènes qui régulent le métabolisme du glucose et de la prise de poids. Selon l'étude, le même repas pris le matin vous fera grossir bien davantage si vous le mangez le soir.

petit dejeuner2Elle a été publiée dans la revue Diabetes Care.

Les habitudes alimentaires irrégulières comme le fait de sauter le petit-déjeuner ou de manger la nuit sont souvent associées à l'obésité, le diabète de type 2 (diabète acquis) et les maladies cardio-vasculaires, mais l'impact précis de l'heure des repas sur l'horloge de l'organisme était moins clair. La nouvelle étude de l'Université de Tel-Aviv avait donc pour objectif d'examiner l'effet de la consommation ou de l'omission du petit-déjeuner sur l'expression des gènes qui régulent le métabolisme du glucose et de l'insuline après le repas (taux postprandial) à la fois chez des personnes en bonne santé et chez des patients atteints de diabète de type 2.

"La consommation d'un petit-déjeuner avant 9h30

peut conduire à une amélioration de l'ensemble

du métabolisme, facilite la perte de poids et

retarde les complications associées au diabète de type 2"

"Notre étude montre que la consommation d'un petit-déjeuner stimule le cycle de l'horloge biologique des gènes responsables du contrôle glycémique", explique le Prof. Jakubowicz. "L''horloge circadienne ne régule pas seulement le mécanisme du glucose, mais aussi le poids, la pression sanguine, les fonctions vasculaires et l'athérosclérose. La consommation d'un petit-déjeuner avant 9h30 du matin peut conduire à une amélioration de l'ensemble du métabolisme du corps, facilite la perte de poids et retarde les complications associées au diabète de type 2 et autres troubles du métabolisme liés à l'âge".

Pour les besoins de l'étude, 18 sujets en bonne santé et 18 patients diabétiques ont pris part à deux journées de tests, la première comportant un petit-déjeuner et un déjeuner, et la seconde uniquement un déjeuner. Pendant les deux jours, les chercheurs ont effectué des examens de sang mesurant entre autre l'expression des gènes des horloges biologiques après le repas, du glucose dans le sang et de l'insuline.

Daniela Jakubowicz2L'étude a révélé une augmentation de 34% des valeurs de glucose et de 43% de la sécrétion d'insuline après le déjeuner chez les personnes en bonne santé ayant consommé un petit déjeuner complet et riche, et respectivement de 25 et 42% chez les patients atteint de diabète de type 2. "La consommation d'un petit-déjeuner riche et complet améliore considérablement l'expression des gènes qui régulent la prise de poids de même que les niveaux de glucose et d'insuline dans le sang, à la fois chez les individus en bonne santé et chez les patients diabétiques", résume le Prof. Jakubowicz.

En contraste, pendant la journée de tests qui ne comprenait qu'un déjeuner (les sujets ayant sauté le petit-déjeuner), les gènes circadiens liés à la prise de poids étaient régulés négativement, conduisant à des hausses du taux de glucose et à une baisse de l'insuline pendant le reste de la journée, suggérant également que le fait de sauter le petit-déjeuner conduit à un gain de poids même sans manger davantage dans la journée.

La nourriture du soir provoque une augmentation du cholestérol

"Cela signifie donc qu’en sautant le petit déjeuner vous pourrez prendre du poids en augmentant votre glycémie même si vous ne mangez pas plus que d’habitude le reste de la journée", ajoute le Prof. Jakubowicz. " Lorsque vous prenez un petit déjeuner, les gènes traduisent la nourriture en énergie et augmentation de la masse musculaire, mais si le sautez, ils 'se détraquent' et provoquent des fluctuations des hormones dans le corps. La nourriture du soir provoque une augmentation du cholestérol, l'obésité et la prise de poids abdominale".

"Nous savons que la sensation de faim et le désir de glucides augmentent après 16h00. Mais notre horloge biologique est réglée sur le petit-déjeuner et nous devons lui fournir le repas le plus nutritif le matin. La perturbation des gènes de l'horloge biologique a également d'autres conséquences en plus de la perte de poids et du diabète, elle est liée à la santé cardiaque, à la tension et au bon fonctionnement de l'organisme".

"Le fait que nous puissions changer l'expression des gènes en seulement quatre heures est très impressionnant", ajoute le Prof. Jakubowicz. Les chercheurs mènent actuellement une étude comparant l'effet des différentes heures de repas sur l'expression des gènes circadiens, l'équilibre du glucose et la perte de poids à long terme.