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07 Avr 2019
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Médecine

Cancer de l'ovaire: un nouveau test de détection précoce plus sensible mis au point à l'Université de Tel-Aviv

Une étude menée sous la direction du Prof. Tamar Geiger de la Faculté de Médecine de l'Université de Tel-Aviv, en coopération avec le Dr. Keren Levanon médecin-chercheur au Centre médical Sheba-Tel-Hashomer, a abouti à la mise au point d'un nouveau test de détection précoce du cancer de l'ovaire, d'une précision supérieure aux tests existants, qui permettra de dépister la maladie chez les femmes qui y sont génétiquement prédisposées. Selon les chercheurs la méthode utilisée est également prometteuse pour dépister d'autres types de cancer difficiles à détecter.

tamar geigerL'étude a été récemment publiée dans la revue Molecular & Cellular Proteomics.

Dans plus de cinquante pour cent des cas, la chance de survie des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire est de cinq ans après le diagnostic. Selon l'Association américaine de lutte contre le cancer, ceci s'explique par le fait qu'environ un cinquième seulement des cas sont dépistés suffisamment tôt, lorsque les chances de succès du traitement et de guérison sont maximales. "Si nous pouvions changer cette réalité en détectant le cancer de l'ovaire à un stade curable, nous pourrions sauver de nombreuses vies", ont déclaré les chercheurs.

 Isoler les microvésicules

"Les fluides corporels contiennent de nombreuses protéines. Certaines d'entre elles, les plus courantes, produisent des signaux puissants qui peuvent masquer ceux de plus petites quantités émis par les protéines liées au cancer, les rendant plus difficiles à détecter, notamment dans le sang". Pour surmonter cette difficulté, les chercheurs ont recherché les "signatures" du cancer dans les microvésicules du liquide utérin. Les microvésicules sont des vésicules libérées par les cellules, qui agissent comme des vecteurs d'information en transmettant leur contenu à des cellules cibles. Elles ne contiennent presque pas de protéines plasmatiques susceptibles de masquer les signaux cancéreux.

Les chercheurs ont donc comparé des milliers de protéines provenant de microvésicules utérines chez 12 volontaires en bonne santé et 12 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Utilisant des algorithmes d'apprentissage automatique pour rechercher des modèles permettant de distinguer les échantillons, ils ont développé un ensemble diagnostique de neuf protéines qui dissocient les femmes atteintes du cancer de l'ovaire des femmes en bonne santé.

Ils ont ensuite testé la précision de cet ensemble sur 152 femmes, dont 37 atteintes d'un cancer ovarien. Le test s'est avéré d'une sensibilité diagnostique de 70% (détectant le cancer de 25 participantes sur 37); à l'inverse, il a identifié trois volontaires non atteintes sur quatre (soit un taux dit de spécificité de 76%), surpassant ainsi les tests existants, d'une sensibilité inférieure à 60%.

Selon les chercheurs, le test mis au point pourrait être utile pour dépister la maladie chez les femmes présentant un risque élevé de développer un cancer de l'ovaire. De plus, ajoutent-ils, la méthode d'isolation des microvésicules des liquides corporels pour détecter des signaux du cancer plus faibles que ceux des protéines courantes est prometteuse pour dépister d'autres types de cancer difficiles à détecter.

Les chercheurs de l'Université de Tel-Aviv découvrent un traitement potentiel de la leucémie

Une étude dirigée par le Dr. Milyavsky de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv a permis de mettre au point une méthode pour identifier les cellules souches cancéreuses résistantes à la chimiothérapie qui déclenchent la leucémie, et ont trouvé un médicament potentiel efficace pour lutter contre ces cellules dangereuses. Selon les chercheurs, l'étude représente une étape importante pour l’élimination des cellules leucémiques et la prévention des récidives chez les patients apparemment guéris.

Michael MilyavskyElle a été menée par le doctorant Muhammad Yassin dans le laboratoire du Dr. Milyavsky, en collaboration avec l’Université de Toronto et l’Université Harvard, et a été récemment publiée dans la revue scientifique Leukemia.

"Nous savons que les tumeurs cancéreuses en général sont constituées d'un mélange de différents types de cellules", explique le Dr. Milyavsky. "La plupart de ces cellules ne sont pas dangereuses, mais certaines ont des propriétés de cellules souches dont le rôle est de produire d'autres cellules et sont en fait celles qui causent la maladie. Il est important de noter que, même dans le sang d'une personne en bonne santé, on trouve des cellules souches qui produisent une quantité énorme de cellules sanguines normales (10 puissance 11 cellules par jour) pour remplacer les cellules mortes et reconstituer le stock. Mais les cellules souches cancéreuses, sont des cellules rares qui résistent à la chimiothérapie conventionnelle et peuvent donc survivre même lorsque le patient est apparemment guéri, recréant la maladie. Dans notre étude, nous avons cherché une manière d'identifier les cellules souches du cancer du sang et de les mettre en évidence afin de les isoler et d'étudier leurs mécanismes d'action, dans la perspective de mettre au point des traitements efficaces".

Un "capteur génétique"

Les chercheurs ont d'abord analysé le génome humain et y ont découvert certains fragments d'ADN actifs dans des cellules souches sanguines saines. Puis ils ont examiné ces mêmes segments dans les cellules leucémiques et ont remarqué une activité accrue de l'un d'entre eux. Ils ont donc isolé ce même segment d'ADN cancéreux et découvert qu'il s'agissait d'un segment du type appelé "amplificateur" : un fragment d'ADN qui se lie à des protéines spécifiques particulièrement actives dans les cellules souches. Ils ont alors attaché à ce segment d'ADN une protéine fluorescente ayant la propriété d'émettre de la lumière lorsqu'elle se fixe à l'amplificateur en question. De cette manière, ils ont en fait fabriqué un capteur génétique capable d'identifier les cellules souches du cancer, les seules contenant le segment en question à l'état actif.

"Nous avons inséré ce capteur fluorescent dans plusieurs échantillons de cellules leucémiques prélevées sur des patients et avons constaté qu'il brillait dans un certain groupe de cellules", explique le Dr. Milyavsky. "Nous avons alors isolé ces cellules et les avons comparées à d'autres cellules des échantillons pour identifier ce qui les différencie. Les résultats ont montré que ces cellules devenues fluorescentes, donc les cellules souches cancéreuses, étaient plus résistantes à la chimiothérapie et produisaient même la maladie de manière beaucoup plus efficace".

Les chercheurs ne se sont pas contentés de ces résultats et ont décidé d'examiner l'effet sur ces cellules souches leucémiques de plusieurs molécules considérées comme des médicaments anticancéreux potentiels. Ils ont découvert qu'une molécule spécifique appelée Fenrétinide, peu nocive pour les cellules saines, détruisait de manière particulièrement efficace les cellules souches du cancer du sang.

"Nos résultats pourraient servir de base à la mise au point d'un médicament efficace et ciblé contre les cellules souches leucémiques, qui survivent souvent à une chimiothérapie conventionnelle", conclut le Dr. Milyavsky. "La destruction de ces cellules réduira considérablement les risques de récidive de la maladie. La méthode que nous avons développée pour isoler les cellules souches de la leucémie pourrait favoriser dans l'avenir des approches médicales personnalisées: notre capteur fluorescent pourra isoler les cellules souches cancéreuses dans le sang d'un patient et on pourra alors, en déterminant leurs caractéristiques, adapter un traitement plus efficace pour ce patient".

 

Sur la photo (de droite à gauche): le doctorant Muhammad Yassin et le Dr. Michael Milyavsky.

 

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Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv ont mis au point un test sanguin permettant de détecter des milliers de maladies génétiques

Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv sous la direction du Prof. Noam Shomron de la Faculté de médecine, ont mis au point une méthode révolutionnaire permettant de détecter avec précision les maladies graves du fœtus grâce à une simple prise de sang en début de grossesse. Selon eux, la nouvelle technologie, basée sur un algorithme capable de reconstituer le génome fœtal et de détecter les mutations génétiques à partir du sang de la mère, avec une précision des dizaines de fois supérieure à celle des tests existants, pourra à l'avenir être utilisée pour le dépistage préventif des maladies graves entraînant une mortalité infantile pour toutes les mères qui le souhaitent.

Shomron RabinowitzL'étude menée par le doctorant Tom Rabinowitz avec la participation du Dr. Reut Matar et du Prof. Lina Basel du Centre médical Rabin de Petah Tikva, ainsi que du Dr. David Golan du Technion, a été publiée ce soir 20.2.19, dans Genome Research, principale revue de génomique mondiale.

"Nous connaissons actuellement environ 7 000 gènes du génome humain dont les mutations spécifiques sont responsables de maladies génétiques, certaines ayant des conséquences graves pour la santé du fœtus", explique le Prof. Shomron. "Ces maladies sont dites 'monogéniques', car elles sont causées par l'anomalie d'un seul gène. On peut citer comme exemples connus la maladie de Tay-Sachs ou la mucoviscidose (fibrose kystique). La plupart des maladies monogéniques sont très rares; cependant elles représentent des milliers de mutations, dont l'ensemble constitue un danger important de mettre au monde un enfant malade. Les tests de grossesse courants aujourd'hui comme l'amniocentèse ou le séquençage ChIP ne sont pas capables de repérer les anomalies au niveau de gènes isolés, mais seulement à celui de chromosomes complets ou de sous-régions du chromosome comprenant des millions de nucléotides de l’ADN fœtal. Une difficulté supplémentaire réside dans le fait qu'il s'agit de tests invasifs, pouvant mettre en danger le fœtus et donc beaucoup de femmes refusent de s'y soumettre, en particulier lorsqu'il s'agit d'une grossesse obtenue par des traitements de fertilité longs et coûteux".

"Ces dernières années, une nouvelle technologie non invasive appelée DPNI (Diagnostic prénatal non invasif) a été introduite pour diagnostiquer les syndromes génétiques chez le fœtus par le biais d'un test sanguin de la mère dès les semaines 10 à 12 de gestation. Mais même cette méthode n'est capable de repérer que les anomalies au niveau des chromosomes. Nous avons donc cherché à mettre au point une approche permettant de détecter des mutations au niveau d'un gène isolé. Notre nouvelle méthode permet une précision des dizaines de fois supérieure à celle des tests existants".

Une adéquation totale

L'objectif des chercheurs était de développer un algorithme capable de reproduire avec une très grande précision le génome du fœtus à partir du mélange d'ADN maternel et fœtal se trouvant dans le sang de la mère. "Dans le plasma du sang maternel, il y a des fragments d'ADN libres, et certains d'entre eux - environ 10% - appartiennent au fœtus", explique le Prof. Shomron. "Nous avons compris que si, en séquençant l'ADN de ce sang, nous étions capables de distinguer celui de la mère et celui du fœtus, nous pourrions obtenir un tableau complet de la structure du génome fœtal et y rechercher des mutations ponctuelles de gènes spécifiques. Pour cela, nous avons développé une méthode de calcul probabiliste qui distingue entre les segments d'ADN séquencés venant de la mère et ceux provenant du fœtus, en fonction de propriétés physiques spécifiques - par exemple, la taille des fragments d’ADN".

L'algorithme a été testé à l'aide d'échantillons prélevés sur 7 familles présentant des antécédents de maladie génétique grave, et qui avaient subi des traitements de fécondation in vitro dans le but de sélectionner des embryons sains avant de les replacer dans l'utérus. Trois de ces familles avaient été traitées au Centre médical Rabin et les données des 4 autres ont été extraites de bases de données internationales. Pour chaque famille, 4 échantillons d'ADN ont été examinés: un échantillon prélevé dans la cavité buccale du père, des globules blancs de la mère ne contenant que son ADN, du plasma de la mère incluant un mélange d'ADN de la mère et du fœtus, et du sang du bébé après la naissance. Les chercheurs ont réalisé un séquençage de tous ces échantillons d'ADN, utilisant ceux du père et la mère pour identifier le génome de l'embryon par le séquençage profond du mélange d'ADN contenu dans le plasma. Les résultats ont été comparés au test de choriocentèse - test invasif effectué à la onzième semaine lorsque le fœtus est suspecté d’anomalie. Puis, après la naissance, le génome fœtal reconstitué à l'aide de la nouvelle méthode a été comparé à celui du bébé. L'adéquation c'est avérée totale".

"Au vu de ces résultats impressionnants, nous cherchons à présent à faire passer notre technologie au stade commercial, pour permettre des essais sur un nombre beaucoup plus grand de femmes enceintes et par la suite de développer des tests de dépistage préventif pour toutes les mères intéressées", conclut le Prof. Shomron. "Nous pensons qu'à l'avenir, chaque femme enceinte pourra se soumettre à un examen simple et accessible basé sur cette méthode innovante, dès les premières étapes de la grossesse. Cela aidera les parents et les médecins pour les décisions d'interruption prématurée de la grossesse, dans le cas où le fœtus est touché".

Les recherches du Prof. Noam Shomron sont sponsorisées par la Fondation ADELIS.

 

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Les articles publiés par l’Association française de l’Université de Tel-Aviv portent sur des recherches en cours. Sauf indication contraire, le chemin est encore long jusqu’au passage à l’industrie qui permettra de mettre les traitements à la portée du grand public.

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Une étude de l'Université de Tel-Aviv suggère une nouvelle stratégie de lutte contre le cancer du sein

Selon une étude menée par les Dr. Yael Raz et Noam Cohen sous la direction du Prof. Neta Erez de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv, les tumeurs du cancer du sein stimulent leur croissance en recrutant des cellules de la moelle osseuse. D'après les chercheurs, le ciblage de ces cellules par de nouveaux traitements pourrait constituer un moyen efficace d'augmenter les chances de survie des patientes atteintes de la maladie.

breastcancer580L'étude a été publiée dans la revue Journal of Experimental Medicine.

On sait depuis longtemps que les cellules cancéreuses sont entourées d'autres types de cellules qui, sans être cancéreuses par elles-mêmes, stimulent la croissance tumorale et le développement des métastases. Les tumeurs du cancer du sein, par exemple, contiennent un grand nombre de cellules du tissu conjonctif qui favorisent la prolifération des cellules cancéreuses, l'inflammation et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins véhiculant des nutriments et de l'oxygène à la tumeur en croissance. Nombre de ces cellules de soutien (fibroblastes) associées au cancer proviennent des tissus mammaires, mais certaines sont issues d'autres parties du corps.

Le lien avec la moelle osseuse 

Travaillant sur des modèles murins, les chercheurs ont découvert qu'un nombre important de fibroblastes associés au cancer du sein étaient dérivés de cellules de la moelle osseuse appelées cellules stromales mésenchymateuses (CSM).

"En greffant de la moelle osseuse sur des souris atteintes du cancer du sein, nous avons constaté que le 'recrutement' effectué par la tumeur, de fibroblastes dérivés de la moelle osseuse est une étape cruciale dans la progression de la maladie", explique le Prof. Erez. "Il s'avère que les tumeurs mammaires sont capables de 'recruter' des cellules stromales mésenchymateuses dans la moelle osseuse, puis de les transformer en fibroblastes. Ces cellules conjonctives dérivées de la moelle osseuse sont différentes des autres fibroblastes associés au cancer. Par exemple, il leur manque une protéine clé de signalisation cellulaire appelée PDGFRα, protéine réceptrice située à la surface d'un grand nombre de cellules, critique pour le développement de certains tissus. Mais elles sont par contre particulièrement efficaces pour stimuler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins car elles produisent une grande quantité d'une protéine appelée 'clustérine'.

Neta ErezLes chercheurs ont constaté sur leurs modèles murins que les tumeurs contenant des fibroblastes dérivés de la moelle osseuse étaient davantage vascularisées et se développaient donc plus rapidement que celles ne contenant que des fibroblastes dérivés du tissu mammaire.

Vérifiant leurs hypothèses sur des tissus humains, le Prof. Erez et ses collègues ont pu constater que les tumeurs cancéreuses mammaires de la femme contiennent également des fibroblastes dépourvus de PDGFRα, suggérant que mêmes les tumeurs humaines recrutent des cellules dérivées de la moelle osseuse. De plus, les tumeurs contenant des taux plus bas de PDGFRα avaient tendance à être plus meurtrières.

"Notre étude montre que le recrutement de cellules dérivées du tissu conjonctif de la moelle osseuse favorise considérablement la croissance tumorale, probablement en accélérant la formation de vaisseaux sanguins", conclut le Prof. Erez. "La compréhension de la fonction de ces fibroblastes associés au cancer pourrait constituer la base du développement de nouvelles manipulations thérapeutiques ciblant simultanément ces cellules dérivées de la moelle osseuse et les cellules cancéreuses elles-mêmes."

 

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Des chercheurs de l'Université de Tel-Aviv développent une nouvelle approche pour le traitement du cancer du colon

D'après une étude réalisée sous la direction du Prof. Ariel Munitz du Département de microbiologie et d'immunologie clinique de la Faculté de médecine de l'Université de Tel-Aviv par la doctorante Hadar Reichman, les globules blancs éosinophiles, connues pour provoquer les allergies et l'asthme jouent également un rôle important dans l'élimination des cellules malignes du cancer du colon. Sur la base de cette découverte, les chercheurs proposent une nouvelle approche immunologique novatrice pour le traitement de cette maladie.

EosinophileL'étude, réalisée en collaboration avec le département de gastroentérologie de l'hôpital Ichilov à Tel-Aviv, a été publiée la semaine dernière dans la revue Cancer Immunology Research.

"Les éosinophiles sont des globules blancs qui jouent un rôle dans le système immunitaire en sécrétant de puissantes protéines qui luttent contre les parasites", explique le Prof. Munitz. "Mais dans notre monde occidental moderne, où le niveau d'hygiène est élevé et où il y a peu de parasites, ces globules deviennent souvent un facteur négatif créateurs d'allergie et d'asthme. Nous avons pensé que la capacité des éosinophiles à lutter contre les parasites et à les détruire pourrait être transformée en un facteur positif si leur potentiel de destruction était orienté vers les cellules cancéreuses". Les chercheurs ont donc cherché à étudier le lien entre les éosinophiles et le cancer, aspect qui n’avait pas été étudié jusque là.

Capables de s'infiltrer dans les cellules cancéreuses

Selon le Prof. Munitz, les éosinophiles se concentrent principalement dans les muqueuses du corps en contact avec le monde extérieur, comme celles des systèmes respiratoire, digestif, urinaire et sexuel. Leur plus grand réservoir se trouvant situé à l'intérieur du système digestif, les chercheurs ont décidé de concentrer leur étude sur le cancer du côlon. Au cours de la première étape, ils ont prélevé des échantillons de tumeurs de 275 patients et ont examiné s'il existait une relation entre le nombre d'éosinophiles présents dans la tumeur et la gravité de la maladie.

ArielMunitz"Nous avons constaté que plus il y avait d'éosinophiles présents dans la tumeur, moins la maladie était grave", déclare le Prof. Munitz. "Cela signifie-t-il que les éosinophiles peuvent lutter contre le cancer ? Nous avons décidé de le vérifier sur des souris de laboratoire. Nous avons tout d'abord constaté que l'environnement cancéreux 'invitait' ces cellules, et qu'elles sont véritablement capables de s'infiltrer dans les tumeurs et même d'y vivre longtemps. De plus, les expériences menées sur des modèles murins ont montré que les éosinophiles jouent un rôle dans le ralentissement de la progression du cancer du colon".

Dans la phase suivante de l'étude, des éosinophiles provenant d'humains et de souris ont été placés dans des éprouvettes contenant des cellules cancéreuses colorectales, et il a été constaté qu'ils détruisaient effectivement les cellules cancéreuses de manière très efficace. De plus, le séquençage génétique des éosinophiles prélevés dans les tumeurs cancéreuses a montré que ceux-ci possédaient une signature génétique particulière, indiquant une activité accrue par rapport à ceux des cellules saines.

Une nouvelle cible pour les traitements immunothéraphiques contre le cancer 

"Cela signifie à priori que les éosinophiles présents dans la tumeur réagissent aux substances présentes dans leur environnement, qui les amènent à sécréter une quantité particulièrement grande de protéines capables de tuer les cellules cancéreuses", explique le Prof. Munitz. "Une analyse minutieuse nous a permis de constater qu'ils réagissaient en particulier à une protéine appelée interféron gamma. Nous en avons conclu que celle-ci était probablement responsable de l'augmentation de leur activité. Et en effet, l'ajout d'interféron gamma dans les tubes à essai a considérablement intensifié la destruction des éosinophiles contre les cellules cancéreuses".

En outre, dans les tumeurs cancéreuses extraites de souris et de tumeurs humaines, on a découvert des agrégats d'éosinophile ayant libéré certaines de leurs protéines de destruction à côté de cellules cancéreuses mortes, signe de leur activité anticancéreuse signifiante. Autre découverte importante : l'activité anticancéreuse des éosinophiles est complètement indépendante de celle des lymphocytes T, connus pour leur activité de lutte contre le cancer, qui constituent déjà aujourd'hui une cible majeure pour l'immunothérapie.

"En fait, nous avons découvert une nouvelle cible pour les traitements immunothérapiques pour les patients atteints de cancer", conclut le Prof. Munitz. "Nous espérons que nos recherches serviront de base au développement de divers médicaments, basés soit sur des molécules qui ramènent des éosinophiles vers l'environnement tumoral, soit sur des substances qui augmentent l'activité des éosinophiles déjà présents dans cet environnement, soit encore des thérapies intégrées qui allient les éosinophiles aux lymphocytes T, renforçant ainsi l'efficacité du traitement. Dans mon laboratoire nous travaillons à présent sur tous ces aspects et essayons, entre autres, d’identifier la protéine particulière sécrétée par les éosinophiles et qui tue le cancer".

L’étude a été financée par le Fonds israélien de recherche sur le cancer et l’Académie des sciences d’Israël.

 

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